铜催化醇与胺反应制备酰胺化合物的方法学研究开题报告
2020-06-04 08:06
1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）
文献综述
酰胺类化合物是指氨（或胺）的氮原子上的氢被酰基取代后生成的一类化合物，该类化合物的共同特征是均含有酰胺键（-CONH-）。酰胺键广泛存在于天然产物、医药中间体以及聚合物中，因此酰胺键的构建是有机合成中的重要反应之一[1]。同时酰胺类化合物也是重要的有机合成中间体，广泛应用于塑料、润滑剂以及医药中间体等化工原料的生产[2-7]。
酰胺类化合物在各领域的广泛应用使得其合成方法同样得到了有机化学工作者的关注[8, 9]。传统的酰胺合成方法主要是羧酸（包括羧酸铵）或羧酸衍生物（酰卤、酸酐、酯）与胺类化合物缩合[10-19]。但是这些方法存在原子利用率低、使用危险试剂、易产生废弃物而导致环境污染等问题。为了解决这些问题，化学工作者寻找其他的一些方法，如Schmidt反应[20-23]，Beckmann重排反应[24-26]，Staudinger（施陶丁格）反应[27, 28]，腈类水解反应等[29-34]，和传统的酰胺制备方法相比均有所改善，但复杂的反应过程及反应过程中产生的毒副产品制约了这些方法的应用。随着化学家们的不断研究，新的酰胺合成方法被报道，如醛与胺的氧化酰胺化[35-42]、醇与胺的氧化酰胺化[43-55]，甚至甲苯类化合物与胺的氧化酰胺化[56-59]。这些方法与传统方法相比，无论从原子经济性还是绿色化学角度来说，均有了较大的改善。因此，近年来在酰胺制备方法中，氧化酰胺化引起了化学工作者的极大关注。
醇氧化酰胺化是指醇与胺在一定的反应条件下反应生成酰胺。该反应公认的反应机理是醇首先被氧化生成醛，之后醛与胺在催化剂作用下生成缩醛胺中间体，该中间体被进一步氧化生成酰胺产物。在该反应过程中，主要经历了三步过程：a）活化-醇氧化生成醛；b）化学键的构建-醛与胺偶联形成活性中间体；c）脱氢氧化-活性中间体被氧化生成最终的酰胺产物（图1-1）。
图1-1 醇氧化酰胺化制备酰胺
近年来，金属催化剂催化醇进行氧化酰胺化反应有很多报道，包括铑[44, 60]、钌[45, 46, 51, 52, 55, 61-63]、金[49, 53, 54, 64]、铜[50, 65]、铁[66-68]、锌[69]、锰[70, 71]及双金属金-铁[54]、金-镍[54]、金-钴[54]、金-钛[72]、银-铝[73]等。
铑类催化剂不仅能够催化醛的氧化酰胺化反应，在催化醇氧化酰胺化制备酰胺的反应中的也有较多应用，其反应效果较好。如Zweifel 等[44]发现并报道了一种铑配合物催化醇与胺反应生成酰胺的方法，他们发现该方法不仅能够催化醇与胺发生氧化酰胺化反应，还能够催化醇与水、甲醇反应生成相应的酸与酯（图1-2）。该方法使用的铑类催化剂结构较为复杂。
图1-2醇与胺在铑催化下反应
Fujita等[60]发现新的铑类催化剂[Cp*RhCl2]2/K2CO3（Cp*=五甲基环戊二烯基），该催化剂能够催化醇与胺发生分子内氧化酰胺化反应生成内酰胺。他们对该反应的催化机理进行了研究，发现该反应分为以下几个步骤进行。首先是底物氨基醇与催化剂Rh在碱性条件下进行配位生成中间体A，之后该中间体A发生β-消除生成氨基醛B及铑氢复合物C（步骤a），该铑氢复合物C与丙酮发生反应生成异丙醇铑复合物D（步骤b），之后复合物D与底物氨基醇发生烷氧基交换反应重新生成中间体A而维持反应循环（步骤c）。与此同时，氨基醛B会发生环缩合反应生成环缩醛胺E（步骤d），该化合物会被铑催化剂进一步通过β-消除氧化成内酰胺产物F（步骤e，f）。从该反应机理可以看出，该铑催化剂在醇和缩醛胺的脱氢消除中均起着重要作用（图1-3）。
图1-3醇与胺在铑催化下的反应机理
以钌为催化剂催化醇的氧化酰胺化制备酰胺的反应也有相关报道，该催化剂虽然价格较贵，但其催化效果较好，因此得到了化学工作者的关注。在1991年，Naota等[61]首先发现并报道在RuH2(PPh3)4催化下，1,4-或1,5-氨基醇发生分子内酰胺化，生成内酰胺化合物。之后很多金属钌的配合物被研究发现具有催化醇发生酰胺化的作用。Nordstroslash;m等[45]发现并报道了以Ru(COD)Cl2为催化剂，NHC为配体，甲苯为溶剂，在回流条件下醇与胺能够高产率反应生成酰胺产物。Watson等[46]则报道了以[Ru(p-cymene)Cl2]2为催化剂，dppb为配体，回流条件下催化醇与胺反应生成酰胺。他们报道的这些钌催化剂催化醇与胺反应生成酰胺的反应机理基本相一致，均是催化剂Ru在反应中起着氢的受体及供体作用，从而发生氧化还原反应（图1-4）。
图1-4醇与胺在钌催化下反应
在众多以钌为催化剂催化醇与胺反应生成酰胺的反应中，Ru(NHC)Ln是最为常见的催化剂，其反应机理也基本相同，如Zhang等[63]就研究了金属催化剂钌催化醇发生酰胺化的反应机理，他们认为钌的价态变化在催化循环中起着重要作用（图1-5）。他们认为醇首先在钌的作用下脱水生成醛，之后醛与胺反应生成缩醛胺中间体，最后该缩醛胺中间体在钌的作用下脱氢生成酰胺产物。
图1-5醇与胺在钌催化下的反应机理
金催化在近年来得到了化学工作者的极大关注，金在醇的氧化酰胺化反应中也有相关报道。如Jiang 等[49]发现以Au/HT为催化剂，能够高效地催化醇与胺反应生成酰胺。Wang等[53]也发现并报道了以纳米金/DNA复合物作为催化剂催化醇与胺反应生成酰胺的方法，并研究了反应机理。他们认为醇首先在催化剂金的作用下脱水生成醛，之后醛与胺反应生成中间体缩醛胺，之后缩醛胺在催化剂作用下被进一步氧化生成酰胺产物（图1-6）。
图1-6醇与胺在金/DNA催化下反应
Soule等[54]改进了他们的方法，直接使用纳米金作为催化剂，成功地催化醇与胺反应制备酰胺，该方法简单、高效，底物适用性广。同时，他们还研究了纳米金/铁、纳米金/钴、纳米金/镍复合催化剂对醇与胺的催化效果，发现均能有效的催化它们反应生成酰胺。
铜催化近年来一直受到化学工作者的广泛关注，因为铜盐原料便宜易得，并且催化效果好。铜在醇的氧化酰胺化反应中也有相关报道，如Bantreil等[65]发现以氧化铜为催化剂，以TBHP为氧化剂，以乙腈为溶剂，芳香醇能够与胺盐酸盐发生反应生成酰胺（图1-7）。该方法反应体系简单、反应条件温和，产率较高，但底物适用性有局限，对脂肪醇没有效果。
图1-7醇与铵盐在氧化铜催化下反应
2016年，Zultanski等[50]发现以CuI/配体/ABNO为催化剂，以O2为氧化剂，在室温条件下就能够使得醇与胺反应生成酰胺（图1-8）。该方法反应时间快，仅需30min-3h，而且反应条件温和，最显著的特点是底物适用性广，适用于大部分的醇与胺。
图1-8醇与铵盐在CuI/配体/ABNO催化下反应
以铁为催化剂催化醇与胺进行反应生成酰胺也有相关报道。如Gaspa等[66]以六水合氯化铁为催化剂，叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧化剂，乙腈为溶剂，采用两步法催化芳香醇和胺反应生成酰胺，并对反应机理进行了研究。他们认为醇首先被叔丁基过氧化氢（TBHP）氧化成醛；与此同时，Fe(Ⅲ)与叔丁基过氧化氢（TBHP）反应生成Fe(Ⅱ)、叔丁基过氧自由基与氢离子，之后叔丁基过氧自由基与醛反应生成乙酰基自由基；而氢离子则与N-氯胺结合，之后与Fe(Ⅱ)经过氧化还原反应生成氨基自由基；最终该氨基自由基与乙酰基自由基结合生成氢离子与酰胺产物（图1-9）。
图1-9醇与胺在三氯化铁催化下生成酰胺的反应机理
之后，他们继续研究铁催化剂，同样发现采用两步法以新的催化体系能够催化芳香醇与胺盐酸盐反应生成酰胺[67]。他们以九水合硝酸铁/TEMPO为催化剂，以氧气为氧化剂，在室温条件下首先将醇氧化生成醛，之后以TBHP为氧化剂能够将醛与胺盐酸盐转化为酰胺（图1-10）。该课题组研究的铁催化剂只适用于芳香醇与胺反应，而且反应过程需要大量的醇，不符合绿色化学的要求。
图1-10醇与铵盐在硝酸铁/TEMPO催化下生成酰胺的反应机理
Bantreil等[68]改进了Gaspa的方法，他们以四水合氯化亚铁为催化剂，TBHP为氧化剂，乙腈为溶剂，通过一锅法成功地将醇与胺盐酸盐转化成酰胺化合物（图1-11）。该方法相较于之前的两步法有着较大的优势，但是该方法仍然只适用于芳香醇与胺反应，对脂肪醇则没有效果。
图1-11芳香醇与铵盐在氯化亚铁催化下反应
Wu等[69]发现并首次报道了一种以锌为催化剂催化醇与胺反应生成酰胺的方法。该方法以ZnI2为催化剂，TBHP为氧化剂，采用无溶剂反应体系成功的合成了酰胺化合物（图1-12）。
图1-12 芳香醇与铵盐在碘化锌催化下反应
锰化合物作为催化剂已经有多年的研究，因为锰的价态变化较多，能够以多种价态的形式存在，因此锰类化合物具有很好的氧化还原活性，能够很好的在反应中起到催化的作用。Yamaguchi 等[70]发现以分子筛固载的KMn8O16（简称OMS-2）能够很好的催化醇与氨气反应生成酰胺。他们认为该催化剂具有较大的比表面积，而且催化活性高。Nie等[192]则发现并报道了以二氧化锰/石墨烯氧化物为催化剂、氧气为氧化剂、水为溶剂，能够直接将醇与氨气转化为酰胺产物，并对反应机理进行了研究。他们认为醇首先在二氧化锰催化下脱水生成醛，之后醛与氨气反应生成缩醛胺中间体，该中间体继续脱水生成亚胺中间体，亚胺在二氧化锰作用下脱水生成腈，最后腈又水解生成酰胺产物（图1-13）。
图1-13醇与氨气在二氧化锰/石墨烯氧化物催化下生成酰胺的反应机理
2009年，Shimizu等[71]发现并报道了一种氧化铝负载银作为催化剂来催化醇的酰胺化反应。该反应以甲苯为溶剂，碳酸铯为碱，回流条件下反应24h得到酰胺产物。其反应机理是醇在碱性条件下，通过催化剂Ag的作用形成一个吸附在催化剂表面的醛类似物，之后被胺进攻形成缩醛胺中间体，最后该中间体在Ag的作用线脱氢生成酰胺产物（图1-14）。
图1-14醇与胺在银/氧化铝催化下生成酰胺的反应机理
以上提到的这些方法能够高效地将醇转化成酰胺化合物，但是金属催化剂的运用限制了其应用。因此，寻找新的非金属催化体系成了化学工作者的新的任务。Xu等[48]发现并报道了I2/TBHP/NaOH体系催化醇发生酰胺化反应生成酰胺。该方法避免使用金属催化剂，具有较好的应用前景。Sutar等[73]发现并报道了DIB/TBHP体系催化芳香醇与胺反应生成酰胺。Karimi等[74]则报道了NaI/TBHP体系催化芳香醇与铵盐反应生成酰胺，并对其反应机理进行了探究。他们认为I-在TBHP作用下被氧化生成I2，之后芳香醇在I2的作用下被氧化生成芳香醛，芳香醛与胺反应生成中间体缩醛胺，最后缩醛胺进一步被氧化生成酰胺产物（图1-15）。
图1-15 芳香醇与铵盐在NaI/TBHP催化下反应机理
二、研究目的及意义
酰胺类化合物是重要的有机合成中间体，广泛应用于塑料、润滑剂以及医药中间体等化工原料的生产。在精细化学品中，酰胺有着广泛的应用。制备酰胺化合物的方法一直备受学术界和工业界的关注。随着酰胺类化合物应用越来越广，对其合成方法的研究也逐步深入。
目前酰胺的制备根据原料来源大致可以分成四类：羧酸及其衍生物为原料制备酰胺、腈的水解制备酰胺、肟的重排制备酰胺以及醛或醇的氧化酰胺化制备酰胺。羧酸及其衍生物为原料制备酰胺是较为传统且成熟的方法，相关学术研究较少，但是该方法原子利用率低、环境污染高且频繁使用各种高毒性的试剂使得其应用价值大打折扣。腈的水解与肟的重排制备酰胺曾得到学术界和工业界的广泛关注。传统的腈的水解制备酰胺需要强酸（或强碱）、高温、高压或各种金属催化的反应条件，这极大的限制了其工业应用价值。而肟重排制备酰胺目前最重要的反应是贝克曼重排反应，但贝克曼重排反应条件苛刻，且只适用于酮肟的重排而不适用与醛肟的重排，限制了其应用。而氧化酰胺化制备酰胺是近年来学术界关注的焦点，因为该方法原子利用率为100%，原料丰富易得且绿色低毒，具有极大的应用前景。
本论文主要研究酰胺的合成方法，以醇为原料经过一锅法氧化酰胺化制备酰胺。研究多种金属催化剂对醇与胺的反应的影响，寻找最佳金属催化剂，并对反应条件进行优化，考察该催化体系的底物适用性，并对反应机理进行研究。本论文的目的是开发一些具有操作简便、环境污染低和良好收率等优点的酰胺合成方法。
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2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案
研究的问题：1、了解醇、胺类化合物的理化性质；
2、醇氧化胺化反应特点研究；
3、筛选金属催化剂对反应的影响；
