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天然产物hyrtiocarboline的化学全合成研究毕业论文

 2022-06-23 08:06  

论文总字数:12005字

摘 要

β-咔啉类生物碱,是吲哚类生物碱中的一种,结构简单,数量众多,它是由吲哚并吡啶构成的三环体系。主要分布于植物、海洋生物、蓝藻、蘑菇、动物(如非洲蛙),甚至人体的组织、血液中。这类生物碱种类繁多,生物活性广泛,如抗肿瘤活性、杀虫活性、抑菌活性、抗氧化活性、抗病毒活性、抗抑郁活性等等。在过去的20年里,已有大量文献报道从天然产物中提取出β-咔啉类生物碱,并证明其具有较好的药效活性。近来主要以β-咔啉结构为母核,人工合成了一系列的衍生物,其中有些已被研究证明有高效低毒的药理活性,作为新药开发有较好的应用前景。

本课题设计了一种新β-咔啉的生物碱(hyrtiocarboline )的全合成路线,并对其进行合成。

以L-5-羟基色氨酸为原料,经过羧酸甲酯化,BOC保护,羟基甲氧基化,去保护,缩合,氧化,环合,脱甲氧基,最终合成hyrtiocarboline。

关键词:生物碱 β-咔啉 L-5-羟基色氨酸 合成

The total chemical synthesis of natural products hyrtiocarboline

ABSTRACT

β-Carboline and its derivatives show great significance to our life ,because of their importance in natural product and broad bioactive activities such as antitumor ,bacteriostasis,

anti- oxidation, antiviral ,antidepressant and so on. In the past 20 years, many documents reports that many β-carboline alkaloids have been extracted from natural products, and have good pharmacodynamic activities. Recently , a series of derivatives have been synthesized mainly from the nucleus of β-carboline , some of which have been shown to have low toxicity studies of pharmacological activity. As the development of new drugs has good application prospects.

The project design a new synthetic route of β-carboline alkaloids hyrtiocarboline and attempt synthesis of it by the route.

The total synthesis of product β-carboline was achieved from L-5-hydroxy-tryptophan by methyl esterification of carboxylic acid ,protection of BOC group, methoxylation of hydroxyl

deprotection condensation,oxidation, cyclization and demethoxylation

Key Words:Alkaloids; β-carboline; L-5-hydroxytryptophan; synthetic

目 录

摘 要 I

ABSTRACT Ⅱ

前 言 1

第一章 文献综述 2

1.1天然产物及其研究 2

1.2 β-咔啉生物碱简介 2

1.3 β-咔啉生物碱的结构特点 2

1.4 β-咔啉生物碱的提取 3

1.5 β-咔啉生物碱的活性研究 3

1.6 β-咔啉类生物碱的研究进展 4

1.7 β-咔啉类生物碱的人工合成研究 5

1.7.1以构建 C 环为基础的咔啉类生物碱及其衍生物的合成 5

1.7.2以构建 B 环为基础的咔啉类生物碱及其衍生物的合成 6

1.7.3以构建 A 环为基础的咔啉类生物碱及其衍生物的合成 6

1.8 β-咔啉类生物碱研究展望 7

第二章 实验材料与方法 8

2.1实验内容 8

2.2 实验设计的合成路线 8

2.3实验材料 9

2.3.1实验仪器 9

2.3.2实验试剂 10

2.4实验步骤 10

2.4.1化合物L-5-羟基色氨酸甲酯的合成 10

2.4.2化合物N-BOC-L-5-羟基色氨酸甲酯的合成 11

2.4.3化合物N-BOC-L-5-甲氧基色氨酸甲酯的合成 12

2.4.4化合物L-5-甲氧基色氨酸甲酯三氟乙酸盐的合成 12

2.4.5化合物L-5-甲氧基色氨酸甲酯三氟乙酸盐的缩合反应 13

第三章 结果与讨论 15

第四章 展 望 16

参考文献 17

附 录 18

致 谢 19

前 言

β-咔啉化合物是天然化合物大家族中的一员,β-咔啉环系统与合成的吲哚生物碱不同的是在位置1,6和7具有不同的取代基团。β-咔啉生物碱广泛存在于许多哺乳动物和植物中,具有生物活性,经研究得知通过嵌入肿瘤细胞的DNA碱基对能表现出广泛的生物活性,能抑制细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK的),单胺氧化酶,高亲和力与苯二氮卓受体(BZR)和拓扑异构酶与5 -羟色胺受体的结合。

通过近年来的研究,从海洋生物或微生物中分离出含有β-咔啉核的结构化合物已经成为可能。例如:eudistomin U是从加勒比海海鞘Lissoclinum中分离出来的,其中有令人满意的生物活性,并可以完全成功合成。[1,2]

本课题要合成的β-咔啉是一种新的1-咪唑基-3-羧基-6-羟基-α-咔啉生物碱,是从巴布亚新几内亚海洋海绵Hyrtios reticulatus中分离的,命名为hyrtiocarboline。该结构由光谱数据鉴定,包括的HMBC、NMR实验,提供了互补的化学位移信息对该结构正确性的支持。这种新的β-咔啉生物碱显示出对H522-T1非小细胞肺癌,MDA-MB-435黑色瘤和U937淋巴瘤肿瘤细胞株有选择性抗增殖作用,具有广泛的研究前景。

本课题设计了一种该天然产物(hyrtiocarboline)的合成路线,并对其进行了合成,但由于后面氧化,环化遇到了问题,目前只对N -L-5-甲氧基色氨酸甲酯进行了合成。

第一章 文献综述

1.1天然产物及其研究

天然产物是在自然界中由活生物产生的那些通常具有药理学或生物学活性的化学物质,可被用于药学上的药物研发与药物设计;而天然产物化学是运用现代化科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。其研究内容包括各类天然药物的化学成分(主要是生理活性成分或药效成分)的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定与生物合成途径等。而天然产物化学是以各类生物为研究对象,以有机化学为基础,以化学和物理方法为手段,研究生物二次代谢产物的提取、分离、结构、功能、生物合成、化学合成与修饰及其用途的一门科学,是生物资源开发利用的基础研究。目的是希望从中获得医治严重危害人类健康疾病的防治药物、医用及农用抗菌素、开发高效低毒农药以及植物生长激素和其他具有经济价值的物质。[1]

1.2β-咔啉生物碱简介

生物碱是存在于自然界(主要为植物,但有的也存在于动物)中的一类含氮的碱性有机化合物,有似碱的性质,所以过去又称为赝碱。大多数有复杂的环状结构,氮素多包含在环内,有显著的生物活性,是中草药中重要的有效成分之一。具有光学活性。有些不含碱性而来源于植物的含氮有机化合物,有明显的生物活性,故仍包括在生物碱的范围内。

β-咔啉类生物碱是一大类存在于许多陆地植物及海洋生物中且具有广谱生物化学和药理学活性的化合物,具有抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等神经药理学活性以及抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、抗惊厥、镇静、止痛等其他药理学活性。

1.3 β-咔啉生物碱的结构特点

β-咔啉类生物碱是一类与咔唑类化合物结构比较相似的三环化合物,但其

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