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聚合物囊泡:从药物载体到纳米反应器和人造细胞器外文翻译资料

 2022-09-15 03:09  

英语原文共 11 页,剩余内容已隐藏,支付完成后下载完整资料


聚合物囊泡:从药物载体到纳米反应器和人造细胞器

概要:

在现代医学的一个战略是在面向病人的治疗策略中结合多功能复合物和稳定、安全的载体来治疗的发展的新的平台。通过在分子水平上相互影响操控的治疗策略可以减少所产生的常规治疗方法副作用来同时检测和治疗病症。用于生物医学目的提出了几种类型的纳米载体,其中包括无机纳米粒子,脂质聚集体,而脂质聚集体包括脂质体和合成的聚合物系统,如囊泡、胶束或纳米管。

聚合物囊泡—结构类似于脂质囊泡但使用合成嵌段共聚物创建—代表为医疗应用的新纳米载体的优秀候选。这些结构比起脂质体是更稳定,但保留了其低免疫原性。在提高聚合物囊泡的尺寸、膜的灵活性、渗透性方面和加强其目标特异性方面做出了重大努力。这些属性的优化将允许研究人员可以设计特殊间隔来同时封装敏感的分子,如 RNA、酶和蛋白质,和其膜允许插入的膜蛋白,而不是简单地服务于被动的载体。在这篇文章中,我们说明了移动这些分子系统从简单的聚合物载体智能复合到蛋白聚合物的发展过程,如纳米反应器或合成的细胞器。

由自组装的两亲性共聚物(体细胞)生成的聚合物囊泡提供了同时封装亲水性化合物在其水溶液的腔中和在其细胞膜中的插入脆弱的、疏水性的化合物的优势。这一优势已经允许我们和其他人来设计和开发新的系统,如在纳米反应器和人工细胞器中,活性化合物被保护的同时也允许采取在原地行动。近年来,我们已经创造出多种多样的可以应用在生物医学的多功能蛋白质聚合体组合。在聚合物的膜上插入的膜蛋白或生物毛孔支持在腔内协同合作的共同封装酶的活动或药物和显像剂的结合。这些纳米载体的表面功能化允许特异性靶向到想要的生物区域。

聚合物囊泡只是相对容易准备和功能化。这些特点,以及他们的稳定性和多功能性,可以促进其使用在新的治疗诊断策略的发展上。聚合物囊泡和生物实体的组合将作为工具,来改善对于病症和病人的整体状况的观察和治疗。

序言:

新的诊断和治疗策略的设计在努力改善药物管理的途径,响应的特异性,检测限,或要求剂量,甚至去结合更多面向病人治疗的多功能系统。在这方面,对医疗科学严格要求的今天将重心转移到了在纳米级去对混合动力系统的创作,有利于结合多种多样的合成材料,包括可以以一个非常具体的方式来增加生物实体。这样的系统提供了克服提高检测灵敏度和药物的疗效从而改善病人的状态的复杂挑战的可能性。

各种类型的有着明确成分、结构、功能的聚合物已准备有使用的方法,如原子转移自由基和开环聚合。对这些方法的合成的机制和动力学的一个合理的理解已经帮助科学家设计了多功能结构和相关的分子结构与介观性质。特别是对于治疗应用,它对于进行有效的运输和保护的活性分子是必要的,来提供安全的功能性载体。

自然能够创建功能和可调的构象和大小的动态超结构已经由其膜都基于两亲性嵌段共聚物的隔间设计综合地模仿了。一般来说,两亲性嵌段共聚物组成的疏水性和亲水性的结构域可以被视为常规血脂的更高摩尔质量同系物或在选择性溶剂中形成同样的自组装超结构的表面活性剂。然而,由于其较高的摩尔质量,他们经常形成有着较低的动力学的大聚集体。例如,两亲性嵌段共聚物的膜可能比那些自然形成双层磷脂厚达10倍。因此,他们经常比常规脂质双层膜显现出相当高的机械稳定性。

在这里,我们将关注的混合动力系统是基于聚合物囊泡作为隔间使'活性'化合物封装内部和/或插入膜内。我们将呈现出从曾经出现在传统的药物释放方法的简单的纳米载体混合系统,到更具挑战性的纳米反应器和人工器官的发展。我们感兴趣的是在显示可能导致医疗应用程序必须结合各种类型的分子实体的新的概念。这些必须整合多功能使得在对一个病理状态的检测和治疗方面的会有一个特定的生物反应。

生成聚合物囊泡作为药物/标记从小分子到酶的载体必须考虑复杂的场景中基于包括生物相容性、生物降解性、无毒性、生物间的特异性和特定的应用的各项要求。在这方面,共聚物的化学性质,来生成水泡组装所需的性能的方法,以及它们与“活性化合物”的组合代表发展新的混合动力系统的基础。在这种情况下,目的是从常规的治疗和诊断方法转变为一项合并,或诊断,战略。

生成聚合物囊泡:

合成的大分子生成特定的,超分子结构和性能,如膜通透性,对刺激的反应性,和合并膜蛋白的能力,已被证明是可能的。通过改变每个聚合物的化学性质和长度,疏水性/亲水性比值,和实验条件(温度,酸碱度,光,或还原条件)已经实现这些目标。

特别是,以下的方法已被用于生成用于诊断和治疗应用的聚合物囊泡:(一)两亲性共聚物的自组装;(二)聚合物的层组装。

聚合物囊泡的尺寸在纳米范围内,称为多聚体,通过自组装的两亲性嵌段共聚物在稀水溶液中生成的,类似于脂质。这些由球形,直径的范围在50nm至约10mu;m内的封闭的嵌段共聚物膜组成,取决于化学结构和聚合物块的大小,制备方法,以及反应条件。这些聚合物囊泡比起脂质用经典表面活性剂来溶解明显更稳定,同时保留低免疫原性。聚合物通常使用各种技术来准备:直接溶解的共聚物,共聚物加入水相之前溶解在有机溶剂,或共聚物膜的水化。

图1:层接层的技术和NHS-EG-AZ连接器(琥珀酰亚胺酯组聚(乙二醇)酸)的功能组装的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)胶囊。参考68起为许可。版权所有2010美国化学学会。

多聚体可以调整到为管理特殊线路、提高机械稳定性和刺激的反应、和可以功能化定位方法的特定尺寸。多聚体的一个关键特征是膜,因为它根据其选择透过性的疏水性和亲水性的分子,通过不同成分和浓度来分隔水体积。不同的研究有助于突出表明聚合物的高分子量与高达30nm18的较厚的膜有关,也与膜流动性下降有关的事实。此外,它们可以保存封装化合物更长的时间,因为他们的扩散系数(0sim;0.1mu;平方米/秒及以下)至少比脂质膜低1个数量级。当插入的膜蛋白对各种化合物的被动扩散或纳米器件的发展是必要的时候,膜的灵活性是重要的。多聚体的优势允许在封装亲水性成分在水腔的同时,在膜上插入疏水性分子。

设计纳米载体的另一种方法是基于层层(LBL)装配技术(图1)。LBL聚合物胶囊的组装是首先在消除的模板颗粒上相互影响的聚合物顺序吸附,再是模板拆除。这种方法的灵活性,在化学性质和聚合物/模板颗粒的性能方面是有限的,只有在相关的治疗应用的特定要求下才有用,如生物降解性和生物相容性。LBL技术赋予的优势是生成胶囊良好的结构稳定性,并且当聚合限制时使功能化纳米粒小于100纳米。聚合物层的数量预计将作为一种工具来控制有效载荷的保留,降解曲线,和药物释放率。不过,聚合物壁的厚度可以影响交叉运输,并因此降低封装内的活性化合物的有效性。LBL策略最大的缺点是耗时的连续聚合物沉积周期和纯化步骤。此外,设计LBL胶囊治疗药物靶向方法仍然是领域中的核心挑战之一。LBL胶囊本身的局限性,解释了为什么他们一直主要用作药物或荧光剂的常规载体。

细胞毒性和聚合物囊泡释放

在药物应用中使用合成聚合物囊泡的一个基本问题是避免非特异性、系统性或偏离目标毒性。固有的细胞毒性对于一个潜在的候选载体的效用代表着一个严重的限制因素,并且显着降低可以产生适当的小泡的共聚物的数量和组合。“安全”的构建块的选择(生物相容性、水溶性、免疫原性)是治疗/诊断候选的大分子设计的一个关键步骤。在这样的第一次详细研究了聚(乙二醇)聚(乳酸)/聚(乙二醇)聚(ε-己内酯)和阿霉素及紫杉醇的混合物的多聚体,其中的聚合物纳米囊泡的效率是在肿瘤细胞中的游离药物的两倍。

在常规药物传递中的一个关键因素是有效负载的释放度。这主要取决于聚合物本身 (浓度、分子量、电荷等)。例如,在膜中的聚合物密度通常用于控制的负载的化合物的释放,而分子量,其固有的粘度成比例时,必须是对利于释放是有限的。此外,聚合物的降解率影响负载的化合物的释放。这些关键的方面使得引入新的概念是有必要的,如纳米反应器和人工的细胞器。

在超分子结构方面,存在各种属性是在载体的负载效果中发挥作用的角色,如尺寸、形态、分散性和粘结性能。例如,囊泡的形态与细胞相互作用的一个重要因素:一个显着的形态差异会导致不同的细胞反应和内化的机制。这些因素共同构成了一个复杂的场景,来必须考虑到优化用于具体和高效的医疗应用的囊泡。

在治疗学方面的聚合物囊泡

自从嵌段共聚物自组装成聚合物囊泡的第一次报告被引起重视都,越来越多的关注放在了他们的医疗应用上,特别是作为以药物/蛋白释放为目的的候选。封装药物、DNA和蛋白质在多聚体内的应用手段已在年前实现。亲水性药物可以很容易地封装在多聚体的水芯中。现在,越来越多的关注放在了正在设计的聚合物上,它们允许核酸、水不溶性药物或同时负载的具有高效率的亲水性和疏水性的药物的截留。在治疗应用中,包封率高是可取的。这可以通过的封装的化合物的络合,以及共聚物块长度的优化来实现的。例如,对于胰岛素,当它是与脱氧胆酸钠去生成以在聚ε-己内酯)聚(乙二醇)里面的离子缔合物为基础的多聚体时,它的包封效率已达到了88%。

传统的药物传递方法存在有本质的缺点:(一)释放度的难以控制,特别是对时间释放的影响;(二)可能释放除了所需的以外的有效负载进入生物隔间内;(三)难以控制的聚合物降解。这些缺点使得有必要引入新的概念,如允许活性化合物在原位活动,在相同的载体结合多个活性化合物并且使产生级联反应。这种情况下需要从被动的药物载体转移到可以作为对于纳米反应器或人工的细胞器是隔间的智能聚合物囊泡。

几年前,我们介绍了我们现在称为聚合物纳米反应器的概念。这些都是有封装的酶的多聚体,在其整体性上,它充当了纳米级反应隔间(图2a)。由聚(2-甲基恶唑啉)块聚(二甲基硅氧烷)-b-聚(2-甲基恶唑啉)(PMOXAPDMS-PMOXA)嵌段共聚物组成的聚合物囊泡通过保护酶免受蛋白水解攻击同时促进其原位活性来生成纳米反应器。这避免了释放酶采取行动,并且前面所提到的缺点的必要性。原位反应的实现需要有选择性渗透的聚合物膜,使得通过环境来交换底物和产物。通常,这些可以通过使用适当设计的形成纳米多孔膜的嵌段共聚物或在囊泡壁上的蛋白插入通道来形成(图2)。

图2:示意图(a)水腔内部含有活性化合物的聚合物;(b)选择性渗透的聚合物膜;(c)蛋白插入通道的聚合物膜。

在多聚物有渗透性膜的情况下,底物穿透囊泡壁和通过封装酶来转换,作为被要求的数量模型酶:脂肪酶B,葡萄糖氧化酶,和胰蛋白酶。我们通过有透氧膜的聚合物囊泡去封装一种众所周知的抗氧化物酶-超氧化物歧化酶,来介绍抗氧化纳米反应器的概念(图3a)。只有少数的酶分子内部的空腔对于在囊泡的环境中的超氧自由基有效的解毒是必要的。我们通过改变多聚物的分子特性实现高包封率和细胞膜的通透性的增加来改善了抗氧化纳米反应器。

图3:我们设计用于治疗和诊断应用的各种方法的示意图。(a)抗氧化纳米反应器。(转载自编号46的许可,版权所有2008美国化学学会。);(b)聚合物膜中通道蛋白的重建。(转载自编号48的许可,版权所有2001美国化学学会。);(c)电子转移的纳米器件。(转载自编号60的许可。版权所有2010WILEY-VCH VerlagGmbHamp;Co.KGaA。);(d)病毒负载的聚合物。(转载自编号47的许可,版权所有2002美国国家科学院,美国);(e)在细胞系内的纳米反应的吸收和功能的可视化。(转载自编号44的许可,版权所有2008美国化学学会。);(f)纳米反应器固定在表面的可视化。(转载自编号54的许可,版权2010WILEY-VCH VerlagGmbHamp;Co.KGaA)。

一种有渗透膜的纳米反应器的一个缺点是产物积累在囊泡内,并能抑制酶或氧化了聚合物,从而导致囊泡破裂和酶的释放。各种化学修饰是必要的,如是由一个反应产物的氧化(过氧化氢)设计的聚合物,导致多聚物的不稳定和产物的释放。当然,在囊泡不稳定时,酶也可能被释放,它规定了在过氧化氢不会破坏囊泡的前提下的最大浓度限制。

值得注意的是,尽管它们的厚度和机械稳定性,合成的PMOXAPDMS-PMOXA的嵌段共聚物膜允许膜蛋白的功能插入,使得可以控制渗透度(图3b),由各种细菌通道蛋白重组来证明,如羊肉蛋白、造骨牛奶蛋白F,麦芽糖孔蛋白,和水通道蛋白。利用这一概念,已经封装的不同的酶(beta;-内酰胺酶,酸性磷酸酶,辣根过氧化物酶,嘌呤特定核苷水解酶)和底物/产物已经在通道蛋白的帮助下通过了聚合物囊泡壁。到目前为止,封装了酶的和包括有重组的通道蛋白的纳米反应器已经被证明是药物前体疗法的合适候选,如核苷水解酶的封装,其中一种药(2-氟腺苷)转化为细胞毒性分子2-氟腺嘌呤。

允许使用通道蛋白赋予的能的调整的巨大优势来控制囊泡壁的渗透性的一种设计,例如,通过基因工程。使用合成孔进行了类似的尝试。孔的直径为13.9和14.5Aring;,媲美造骨牛奶蛋白F的通道蛋白的横截面,但只有离子或质子可以运输。越大的分子要求孔直径越大,在这种情况下,出现的问题是:如何稳定在聚合物膜的这些大孔隙?

它已经可以通过在内部空腔和囊泡膜上合并不同的酶来进行耦合级联反应。在多聚物内的级联反应大大增加系统的原位复杂性。此外,共聚物膜通过既有能量转换的细菌视紫红质和细胞色素c氧化酶,或由NADH泛醌氧化还原酶重组调节膜内的电子转移来功能化(图3c)。此外,gamma;噬菌体已绑定到在嵌段共聚物囊泡壁的羊肉蛋白受体上并且注入它们的DNA到聚合物粒子上(图3d)。这些研究在允许增加在生物体内部复杂蛋白聚合物组件来克服病态事件的挑战上是一个必要的基础。如果聚合物纳米反应器是以其结构在细胞内的完整性的保存时间更长这样的方式来设计的,那事实上,它们将作为人工细胞器(图4)。

图4:(a)功能化的聚合物囊泡的示意图;(b)相应的透射电子显微镜图像(规模条:50nm)(c)有功能化聚合物囊泡的示意性细胞的横截面(红点);(d)Thp-1细胞,其中的溶

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