R—2—(2,5—二氟苯基)吡咯烷的的合成工艺研究开题报告

 2020-02-10 10:02

1. 研究目的与意义(文献综述)

trk激酶是一类神经生长因子受体,其家族由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶a( tropomyosin-relatedkinase a, trka )、原肌球蛋白相关激酶b(tropomyosin-related kinaseb,trkb )、原肌球蛋白相关激酶c ( tro-pomyosin-related kinase c, trkc)组成,分别由ntrk1, ntrk2和ntrk3基因编码。trk激酶通过ras/mapk,pi3k/akt和plc,等下游通路影响细胞增殖、分化、代谢、凋亡。当染色体变异发生ntrk基因融合,可导致trk激酶下游信号通路调控失常,该通路的过度激活可导致癌症产生。ntrk基因融合出现在在多种成人和儿童实体瘤之中,包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌,以及各种肉瘤。在常见的癌症中,如非小细胞肺癌,结直肠癌等,ntrk基因融合的发生率较低,大致为1%一3%;但在一些罕见的癌症中,如婴儿纤维肉瘤,类似乳腺分泌性癌,乳腺分泌型癌等,ntrk基因融合的发生率可达90%以上。

目前靶向ntrk融合基因的临床在研新药共有11种,它们都具有trk激酶抑制活性,大多通过与atp竞争结合位点实现抑制激酶催化活性,其中larotrectinib ,entrectinib较具竞争潜力。

larotrectinib一种trk小分子抑制剂,在trk融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性,适用的患者年龄和肿瘤类型范围广,并且具有良好的耐受性,有望成为第一个通过“篮子”临床试验(basket trial)获批的靶向药物。其适应症分布于13种不同肿瘤类型,包括唾液腺癌、肺癌、肉瘤癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胆管癌等。larotrectinib最初由array biopharma开发,2013年授权给loxo oncology,曾在2016年7月13日被fda授予突破药物资格,有望成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物,并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型、分子意义上的肿瘤靶向治疗药。

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2. 研究的基本内容与方案

研究目标:通过研究找到一种收率高,反应条件温和,步骤少,成本低的r-2-(2,5-二氟苯基)吡咯的合成路线。

研究内容:

1.制备各步中间产物的反应,以及各步反应所用到的反应物的投料比及用量、反应温度及压强、催化剂的种类等;

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3. 研究计划与安排

1-2周,文献调研及开题报告的撰写。

3-14周,研究工作

15周 论文的撰写及数据的补充整理

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4. 参考文献(12篇以上)

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