新的Bcl-2抑制剂的合成文献综述

 2020-04-03 11:04

一、细胞凋亡与Bc1-2基因蛋白家族的关系

1.1 细胞凋亡

细胞凋亡是指细胞在发育的一定阶段出现的正常的选择性死亡现象,其启动和进程受一定程序的控制,故也称程序性死亡。过度的凋亡与神经退行性疾病等有关,而凋亡受到抑制则与肿瘤等疾病的产生有关[1]。Bc1-2基因蛋白家族在细胞凋亡通路中起着重要的调节作用,近年来,通过对Bc1-2基因蛋白家族作用机制进行了大量研究探索,人们对其有了初步认识,但具体确切机制尚未清楚,现予简要综述。

1.2 Bcl-2蛋白质家族成员

1.2.1 抗凋亡成员

Bcl-2和Bcl-xl 主要定位于线粒体外膜、内质网膜和核膜等[2]。但在细胞接受凋亡刺激后, 抗凋亡成员可受到磷酸化和蛋白质水解等修饰的调节。Bcl-2和Bcl-xl 均可被蛋白激酶磷酸化或经死亡酶(caspase,CASP)的催化裂解。一种看法是这类修饰可能是Bcl-2和Bcl-xl发挥抗凋亡功能所必需, 但另有报道, Bcl-2经蛋白酶催化裂解后则转变为促凋亡蛋白质分子,因而可刺激Cyt c释放[3]。Bcl-2和Bcl-xl 定位于内质网膜和核膜, 可能与某些非线粒体依赖的细胞凋亡或是仅与其他细胞功能有关。

1.2.2 促凋亡成员

促凋亡成员与抗凋亡成员相反,有损伤线粒体的作用。绝大部分促凋亡成员分布于细胞浆中。Bax是最早发现的促凋亡成员, 有关其细胞内定位的研究也最多。Bax分子结构中含有类似于抗凋亡成员的疏水C端, 然而亚细胞分级和免疫组织化学实验均表明Bax在正常细胞中主要定位于细胞浆。虽然在线粒体上也发现有部分Bax存在, 但Bax分子并非插入线粒体外膜内而是松散地附着于线粒体表面[ 4]

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