一、细胞凋亡与Bc1-2基因蛋白家族的关系

1.1 细胞凋亡

细胞凋亡是指细胞在发育的一定阶段出现的正常的选择性死亡现象，其启动和进程受一定程序的控制，故也称程序性死亡。过度的凋亡与神经退行性疾病等有关，而凋亡受到抑制则与肿瘤等疾病的产生有关^[1]。Bc1-2基因蛋白家族在细胞凋亡通路中起着重要的调节作用，近年来，通过对Bc1-2基因蛋白家族作用机制进行了大量研究探索，人们对其有了初步认识，但具体确切机制尚未清楚，现予简要综述。

1.2 Bcl-2蛋白质家族成员

1.2.1 抗凋亡成员

Bcl-2和Bcl-xl 主要定位于线粒体外膜、内质网膜和核膜等^[2]。但在细胞接受凋亡刺激后, 抗凋亡成员可受到磷酸化和蛋白质水解等修饰的调节。Bcl-2和Bcl-xl 均可被蛋白激酶磷酸化或经死亡酶(caspase，CASP)的催化裂解。一种看法是这类修饰可能是Bcl-2和Bcl-xl发挥抗凋亡功能所必需, 但另有报道, Bcl-2经蛋白酶催化裂解后则转变为促凋亡蛋白质分子，因而可刺激Cyt c释放^[3]。Bcl-2和Bcl-xl 定位于内质网膜和核膜, 可能与某些非线粒体依赖的细胞凋亡或是仅与其他细胞功能有关。

1.2.2 促凋亡成员

促凋亡成员与抗凋亡成员相反,有损伤线粒体的作用。绝大部分促凋亡成员分布于细胞浆中。Bax是最早发现的促凋亡成员, 有关其细胞内定位的研究也最多。Bax分子结构中含有类似于抗凋亡成员的疏水C端, 然而亚细胞分级和免疫组织化学实验均表明Bax在正常细胞中主要定位于细胞浆。虽然在线粒体上也发现有部分Bax存在, 但Bax分子并非插入线粒体外膜内而是松散地附着于线粒体表面^{[ 4]}。对于促凋亡成员中的蛋白质亚族, 如Bad、Bid和Bim等均主要存在于细胞浆中。Bak是迄今发现的仅有的一个定位于线粒体的促凋亡蛋白质成员。但是, Bak在正常细胞中并不表现促凋亡活性, 推测可能是在线粒体外膜中的Bak与Bcl-xl 结合而被抑制的结果。细胞受到凋亡刺激后, Bak分子N端暴露并发生构象变化,Bak得以与Bcl-xl 分离, 释放出来的Bak仍继续留在线粒体外膜内, 并与裂解激活的Bid结合, 结果导致Bak激活或Bak寡聚化并形成Cyt c的输出通道，从而引起细胞凋亡^{[ 5, 6]}。

二、细胞凋亡通路及Bc1-2基因蛋白家族作用的分子机制