NAE抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究文献综述
2020-04-28 08:04
文献综述 (一)研究背景 近年来,全球肿瘤发病率不断攀升,患病人数日益增加,人们深受肿瘤困扰。
而目前临床使用的大多数抗肿瘤药物仍未完善,多数存在耐受性大,治疗效果不佳,毒副作用多的问题。
因此,如何研发出新型机制的抗肿瘤药具有重要的医学价值与现实意义,也是每一位医学工作者们倍加关注的课题。
研究过程中,靶向泛素样蛋白(UBL)NEDD8通路成为治疗癌症的新方向,NEDD8(neuralprecursorcell-expresseddevelopmentallydown-regulated)是近年来发现的最重要的类泛素样蛋白之一,其参与翻译后可逆性修饰的过程被称为Neddyla-tion,即NEDD化。
类泛素化被抑制后,泛素-蛋白酶体系统(UPS)通路的活性随之降低,肿瘤细胞被诱导而发生细胞周期阻滞、凋亡、衰老以及自噬,目前,抑制类泛素化已被应用于多种疾病治疗中,特别是在癌症的治疗上。
[1]NEDD8活化酶(NEDD8-activatingenzyme,NAE)是Neddylation过程中的限速酶,在泛素活化酶(E1,NAE),泛素靶蛋白上结合酶(E2)与泛素连接酶(E3)的作用下,产生一系列级联反应,最终共价结合到底物蛋白特定赖氨酸残基侧链的氨基上,从而抑制NAE,调节泛素-蛋白酶体系统(UPS)通路的活性和相关蛋白的降解。
[2] 泛素与溶酶体相似,泛素样修饰在处理蛋白质分解中起到了十分重要的作用,其介导蛋白质降解的过程被称为泛素化(ubiquitination)。
在生物体内,除了泛素外,还有其他种类的类泛素蛋白,其中拥有与泛素最相近的氨基酸序列的为NEDD8,一致性达59%,同源性则高达80%。
NEDD8也叫做Rub1,在绝大多数真核生物中广泛表达,高度保守。
[3]NEDD8与底物结合的过程,我们称为NEDD化(neddylation)。
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