姜黄素的生物治疗活性和抗肿瘤特性

DONATELLA PERRONE, FATIMA ARDITO, GIOVANNI GIANNATEMPO, MARIO DIOGUARDI,GIUSEPPE TROIANO, LUCIO LO RUSSO, ALFREDO DE LILLO, LUIGI LAINO and LORENZO LO MUZIO

摘要：姜黄素(diferuloylmethane)是从姜科植物中提取的一种多酚类物质，它无毒性且具有多种疗效，具有抗氧化、镇痛、抗炎以及抗菌等活性，所以姜黄素被广泛地运用于中医学中。研究表明，姜黄素的抗肿瘤作用可以通过不同的生物学途径实现，包括诱变、细胞凋亡、肿瘤发生、细胞周期调控以及转移。本研究回顾了以往的研究文献，对姜黄素在肿瘤中的治疗活性进行了综述。另外，本研究也阐明了一些有关姜黄素在作为化疗辅助剂时的一些问题。在本文中涉及的所有研究表明姜黄素具有抗炎、抗血小板、抗氧化、保护肝脏以及抗肿瘤的能力，特别是针对肝癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和宫颈癌，同时，姜黄素对关节炎也有一定的治疗效果。

关键词：姜黄素，保健食品，癌症，抗炎活性，抗癌剂

1. 背景

由于姜黄素[1,7-双（4-羟基-3-甲氧基苯基）-1,6-庚二烯-3,5-二酮]有着许多功效，近几十年来姜黄素成为了研究最广泛的天然药物。姜黄素是姜科植物姜黄（Curcuma longa）中具有生物活性的色素^[1]。

Curcuma longa俗称姜黄，主要产于南亚，印度，印度尼西亚和印度南部^[2,3]，将它的根和地下茎磨成粉就可得到姜黄粉。姜黄粉在全球范围内被广泛的用作调味剂，它也是制作咖喱的关键成分。咖喱含有2％的姜黄素，这是Miłobȩdzka等人于1910年首次发现的^[4]。姜黄素除了有大量的治疗效用外，它还是一种可以增色的调味剂^[3,5]。另外两种姜黄素类似物是从姜黄中提取出的DMC和BDMC。此外，姜黄中还含有一些挥发性的油（例如姜烯大西洋萜和姜黄酮）、糖类、树脂和蛋白质。然而，除了姜黄素外，姜黄中目前没有发现其他含有抗炎和抗增殖活性的成分^[6]。姜黄素提取纯化之后，具有治疗多种疾病的药性。在中医中，姜黄素因其药用价值被使用了几个世纪，它能通过外用、口服和吸入的方式进行给药^[7]，同时姜黄素的抗氧化、止痛、消炎和抗疟疾的特性也得到了肯定^[7-15]。

此外，姜黄素在药理方面被认为是安全的，美国食品和药物管理局已将其归类为人类可安全食用的药物^[16]。姜黄素没有任何副作用，所以被作为调味剂广泛地使用。

二、化学组成

姜黄素由两个alpha;，beta;-不饱和羰基和两个甲氧基酚连接形成。姜黄素富含萜烯衍生物，主要是单环倍半萜烯衍生物和含氧衍生物，如姜黄酮和姜烯 ^[17]。姜黄的根茎中含有3-5%的姜黄素和2-7%的精油^[18,19]。姜黄素不容易溶解在水中，但它是可溶于有机溶剂，如二甲亚砜，乙醇，甲醇和丙酮，其熔点为183℃。姜黄素在甲醇中的最大吸收光谱为430nm，在丙酮中的最大吸收光谱为415-420 nm，1%的姜黄素溶液含有1650个吸收单位。

1. 抗氧化性

姜黄素的化学结构决定了它具有抗氧化性。姜黄素利用亚油酸抑制脂质的过氧化，亚油酸是一种不饱和脂肪酸，它能使脂肪酸氧化形成自由基。姜黄素能显著降低溶血和红细胞的脂质过氧化（低维生素 E水平），并且能抑制相关酶的活性来清除NO^[20]，从而发挥启动子作用。NO是具有短半衰期的亲脂性分子，是通过各种NADPH依赖性酶，也被称为NO合成酶的作用，从L-精氨酸中产生^[20,21]。NO在生理上具有舒张血管、神经传递、抑制血小板聚集的作用，NO还参与免疫反应和细胞内信号传递^[20,21]。

有研究表明，姜黄素还有潜在的预防神经变性疾病，如阿尔茨海默症。氧化损伤和炎症在阿尔茨海默患者的大脑中特别多，由于姜黄素的萃取物能抑制氧化损伤，所以它可用于在长期治疗^[22-25]。Motterlini等人证实姜黄素能促进血红素加氧酶-1（HO-1）的表达增加，血红素加氧酶-1能催化降解血红素并产生胆绿素、铁和一氧化碳，并且具有保护细胞抗氧化应激的活性^[26]。姜黄素混合物，特别是姜黄素-95作为营养补充剂也有良好的效果。用5-15mu;M浓度的姜黄素处理星型胶质细胞，其HO-1的表达会升高^[27]。

最近，Miao等人研究了姜黄素作为一种抗氧化剂的效用，并在糖尿病大鼠模型中调查了姜黄素作用的机制^[28]。此外，刘等人证实姜黄素和白藜芦醇能够调节药物代谢酶活性，除了小鼠肺癌发生过程中抗氧化酶活性^[29]。

1. 抗肿瘤作用

姜黄素在预防和治疗上的各种作用表明，姜黄素是一种潜在的抗癌药物。虽然这些结果是在动物模型中得到的，但是姜黄素的生理功能在其他体外模型中也得到了证实，并且相应的剂量是相对于人体中使用的。体外和体内研究都表明，姜黄素可以通过抑制血管生成和肿瘤生长这两个过程来抑制癌变的发生^[30]。

姜黄和姜黄素通过多个相互联系的途径影响肿瘤血管的生成^[31]：i)在转录水平，姜黄素作用于NF-kappa;B、AP-1因子（与炎症过程相关联）和早期生长反应蛋白1，从而降低IL-8在胰腺癌和头颈癌细胞系中的表达，并防止VEGF的诱导合成；ii) 通过介导NO和iNOS抑制血管生成；iii)抑制COX-2和5-LOX； iv)姜黄素也能影响血管生成水平中的VEGF和碱性成纤维细胞生长因子，VEGF是影响肿瘤细胞转移、增殖、生存和血管生成的主要因子；v)在ECM的稳定性和一致性的水平，姜黄素能下调MMP-2和MMP-9，上调组织抑制剂金属蛋白酶-1。姜黄还干扰的保存在ECM中的血管生成因子的释放^[31]。

姜黄素在许多动物和人的细胞系能诱导细胞死亡，包括白血病、黑素瘤、乳腺、肺、结肠、肾、卵巢癌和肝癌^[32]。姜黄素可通过caspase依赖性和非依赖性途径发挥作用，caspase是于P53相关联的。某些数据表明，姜黄素呈现出双相作用，在较低剂量能激活蛋白酶体，在较高剂量则起到抑制作用。蛋白酶体受抑制后会导致细胞凋亡，蛋白酶体被激活后能至使细胞存活，所以姜黄素所用的剂量能决定细胞凋亡还是存活。此外，姜黄不同剂量也能影响细胞死亡的类型：低剂量的姜黄素会导致氧化应激和细胞凋亡，而较高剂量的姜黄素会导致活性氧减少， ATP减少以及细胞坏死^[33]。

姜黄素也能引各种抗凋亡细胞系的细胞死亡，可能是通过激活细胞凋亡意外的细胞死亡机制，如异常有丝分裂过程中的有丝分裂灾变，多核细胞和巨噬细胞的形成。由姜黄素引起的有丝分裂灾变是和各种凋亡抑制蛋白基因的表达减少有关^[34]。此外，先前的研究表明，姜黄素能够显著降低细胞周期调控蛋白CDK4和细胞周期蛋白D1的表达水平，并能抑制CDK4-cylin D1复合物的上游调节器p53基因的表达^[35]。最近，Vallianou等人^[36]讨论了姜黄素通过诱导内质网应激反应来诱导肿瘤细胞凋亡的能力，内质网应激反应在细胞凋亡过程中起到了关键作用。该研究表明，姜黄素可以通过抑制特异性蛋白1的活化，因而无法预防癌症的形成、迁移和侵袭^[36]。

1. 肝癌

姜黄素已被证明在Wistar大鼠中能阻碍肝脏增生结节的形成，预防低蛋白血症和体重减轻等症状^[37]。在动物实验中，给五周龄的C3H/HeN 小鼠腹腔注射致肝癌药物N-二甲基亚硝胺（DENA）^[37]。一组小鼠从注射二乙基亚硝胺4天起饲喂含0.2％姜黄素直到实验结束。在42周龄时，与对照组相比，姜黄素组表现出的多样性减少81％，肝癌的发病率下降62％^[37]。Busquets等人在接种Yoshida AH-130腹水型肝癌的小鼠中研究了姜黄素的化学预防潜能，Yoshida AH-130腹水型肝癌使一种增长迅速的肿瘤，能导致大鼠在接种10天后死亡^[38]。姜黄素显著降低肿瘤生长31％^[39]。

1. 结论

姜黄素（diferuloylmethane）是从姜黄植物中提取的具有众多的治疗特性的多酚物质，包括抗氧化，镇痛，抗炎和抗菌活性。最近，通过研究姜黄素在各种生物学途径中的效用，包括变异、细胞凋亡、肿瘤发生、细胞周期调控和转移，表明姜黄素具有抗肿瘤活性。

目前的研究结果表明，姜黄素在各种类型的肿瘤中都起到积极作用。值得注意的是，姜黄素与其它营养制品，如白藜芦醇相组合，已被用来抑制潜在的肿瘤发生的机制，现在研究多采用姜黄素类似物作为有效的治疗试剂。因此，进一步研究姜黄素在体内的作用机制，也许对治疗肿瘤和减少有副作用药物的使用具有积极的意义。

外文文献

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2. Jurenka JS: Anti‑inflammatory properties of curcumin, a major constituent of Curcuma longa: A review of preclinical and clinical research. Altern Med Rev 14: 141‑153, 2009.

3. Wilken R, Veena MS, Wang MB and Srivatsan ES: Curcumin: A review of anti‑cancer properties and therapeutic activity in head and neck squamous cell carcinoma. Mol Cancer 10: 12, 2011.

4. Miłobȩdzka J, Kostanecki S and Lampe V: Notes on Curcumins. Ber Deut Chem Ges 43: 2163‑2170, 1910 (In German).

5. Sharma RA, Gescher AJ and Steward WP: Curcumin: The story so far. Eur J Cancer 41: 1955‑1968, 2005.

6. Sandur SK, Pandey MK, Sung B, Ahn KS, Murakami A, Sethi G, Limtrakul P, Badmaev V and Aggarwal BB: Curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, tetrahydrocurcumin and turmerones differentially regulate anti‑inflammatory and anti‑proliferative responses through a ROS‑independent mechanism. Carcinogenesis 28: 1765‑1773, 2007.

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9. Ammon HP and Wahl MA: Pharmacology of Curcuma longa. Planta Med 57: 1‑7, 1991.

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