国际分子科学学报J.。2011，12，8539-8561；DOI：10.3390/ijms12128539

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分子科学

ISSN 1422-0067

www.mdpi.com/journal/ijms

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交叉口：运动神经元轴突出口的分子控制

阿琳为安布罗西奥1和Zaven卡普瑞兰1,2，*

多米尼克P.紫癜神经科学系，艾伯特爱因斯坦医学院，布朗克斯，纽约10461，美国；电子邮件：arlene.bravo@med.einstein.yu.edu

艾伯特爱因斯坦医学院的病理区，布朗克斯，纽约10461，美国

作者向谁信件应该得到解决；电子邮件：zaven.kaprielian@einstein.yu.edu；电话： 1-718-430-2162；传真： 1-718-430-3758。

翻译后摘要：生物体的功能依赖于电机电路的生存和适应不断变化的环境中的作用。中枢神经系统（中枢神经系统）神经元的独特性urons（MNS）项目从中枢神经系统轴突。一旦在外围，运动神经元轴突导航沿高度刻板的轨迹，往往从他们的细胞体的相当大的距离，支配适度肌肉指标。运动神经元轴突的寻路做了一个关键的决定是否退出CNS通过背侧或腹侧电机出口点（MEPS）。相反，在下的重大进展认识到，规范锰型规格和四肢肌肉的神经支配机制，如何从中枢神经系统轴突锰项目非常鲜为人知。然而，限制的研究，主要是在果蝇的研究，已经确定的转录因子，并在某些情况下，候选下游的效应分子，这是必需的运动神经元轴突退出脊髓。值得注意的是，专门的神经嵴细胞的衍生物，称为边界（BC）细胞，预图和标定MEPS脊椎动物。然而，令人惊讶的是，公元前细胞是不需要的锰轴突退出，而是限制锰电池体异位迁移沿其轴突的神经。在这里，我们描述了一小部分的研究，已经解决了电机轴突出口在果蝇和五脊椎动物，并讨论我们的机制零碎的知识，从而指导运动神经元轴突的神经。

关键词：运动轴突退出；轴突寻路；脊髓；电机出口点；背腹面退出退出运动神经元；运动神经元；nkx2.9；机器人；狭缝

1景区简介

哺乳动物依靠运动神经元（MNS）从中枢神经系统（CNS）传递信息给我们的外周器官和躯体肌肉，建立自主控制和内脏功能协调肌肉骨骼运动。中枢神经系统神经元的所有其他类之间的独特发展的突破，MnS周围的n基板建立这种连接的轴突神经管和中枢神经系统的范围出现。就像在高速公路上行驶的汽车，汽车轴突必须最终到达目的地。正如出口标志位于频率eways，电机轴突退出点是在明确定义的位置在中枢神经系统中的边缘。然而，休息在基底层在这些位置，将有利于电机轴突出口，类似为汽车的出口坡道，没有被描述。因此，如何锰轴突交叉CNS：PNS接口仍然是一个重要的悬而未决的问题。

一旦在外围，Mn的轴突遵循定型的轨迹与目标肌肉突触。通过特定的肌肉目标定义，将分为三大类：（一）体MnS，直接支配骨骼肌；（ii）内脏中特定的类，也被称为branchiomotor神经元，直接支配鳃弓衍生的肌肉（咽）；及（iii）Generic内脏MnS，从而间接支配心脏、平滑肌或各种腺体。尽管在阐明调节锰型多元化机制方面取得了重大进展，摩托轴突导向特定的肌肉目标，和感觉运动连接的形成，如何运动神经元轴突离开中枢神经系统仍然是一个知之甚少的现象。在这篇评论中，我们将专注于一个最重要的，但知之甚少的方面Mn发育的分子机制控制运动神经元轴突向投影出来的中枢神经系统，但我们从描述发展耳鼻喉的躯体和鳃MnS，突出的细胞和分子机制，指定这些特定类别的MNS。

2运动神经元亚型：背侧和腹侧存在的运动神经元

运动神经元亚型分类的解决他们的细胞体和运动神经元的轨迹，其轴突遵循退出中枢神经系统。锰亚型的一个特别明显的区别是在脑干和脊髓的边缘他们退出点的相对位置；腹侧和背侧-（vmns）-（DMN）存在MnS延伸至腹侧和背侧点，分别（图1）[ 1 - 8 ]。从脊椎动物进化的见解可以解释为什么锰轴突项目通过背侧或腹侧运动出口点。如在原始脊索动物文昌鱼，MnS和RO的轴突通过脊髓背侧出点的感觉神经元投射到脊髓[ 9 ]。作为脊椎动物如七鳃鳗的出现，vmns取代那些存在更背职位脊髓。然而，颅MnS位于脊椎动物后脑轴突保留他们祖先的轨迹和出现中枢神经系统在背出点[ 9 ]。值得注意的是，在小鼠胚胎中，他国家CXCL12-CXCR4信号似乎促进轴突投射到腹侧VMN反对背出点（表1）[ 6 ]。虽然投机，这种配体受体的进化Tor对（CXCL12-CXCR4），在脊椎动物可以提供见解和运动神经元轴突的生长对亚型如何精确定位出点。

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图1运动神经元亚型及其在中枢神经系统中的投射。（一）在脑干运动神经元核发展示意图（菱（R），R1到R7）和脊髓。vmns是在左边是红色表示，而旅馆是以蓝色表示在原理图正确。三叉神经（五）运动核在紫色的。每一个头颅运动核数都是罗马数字的的，例如。简称：FP，底板；SMN，脊髓运动神经元；（b）在后脑的vmns轴突投射（VI，XII）和脊髓（SMN）显示为红色；（c）DM的轴突投射NS（VII，IX，X，XI）和三叉神经（V）旅馆是蓝色和紫色，分别。注意，三叉神经感觉神经节轴突延伸避免旅馆（白色椭圆形），而轴突其他DMN INV艾德这节[ 6 ]。

的作用（或建议的作用），这些电机的出口点和电机轴突出口相关的分子在文本中讨论的。缩写：帽、尾发锰；DMN，背出运动神经元；MIP，中小锰；ROP，喙主要锰；sacmn，副运动神经元；TF，转录因子；饱腹侧运动神经元，退出。*未发表的观察。

两DMN和VMN亚型均位于脑干和脊髓的发展和扩展他们的轴突鳃弓衍生和骨骼肌，分别。另一个特点VMN和DMN是它们的细胞体沿后脑和脊髓D-V轴的位置；VMN定居在腹侧的位置，而迁移和定居在DMN背背地点ALONG的后脑/脊髓D-V轴。大多数的旅馆位于脑干，包括神经元的轴突形成颅神经（CN）IV、V、VII、IX、X、XI（颅组件）（见图E 1）[7,8]。总的来说，这些特定的CN控制头部，眼睛，下巴起着重要的作用，与颈部运动，进食，讲话，和面部表情[7,8]。唯一的DMN人口内脊髓运动神经元（脊髓副sacmn）。sacmn是唯一的脊髓运动神经元的轴突从背侧定位电机出口点称为横向出口点（LEP）和组装对副神经（SAN），包括CN西脊组成和支配的一个子集的颈部和背部的肌肉2,3,5,21 ] [。

此外，它们的细胞体的定位和其轴突遵循项目的中枢神经系统的运动轨迹，VMN和DMN也可通过转录因子补体的区别职责范围（TFS）表示。branchiomotor神经元，一类DMN，表达同源结构域的转录因子，Phox2a和PHOX2B，这是对这种特定的锰型适当的规范要求（17,22 ]和[数据未显示）。它在DMN分化的作用一致，Phox2b是发展所需耳鼻喉的branchiomotor神经元，包括sacmn [ 17,22 ]。DMN也表示T-box转录因子TBX20，是在脊椎动物欣颅MnS适当的细胞体需迁移DBrain [ 23 ]。相比之下，发展vmns既不表达也Tbx20 PHOX2B，相反，选择性表达的同源盒基因激活（[ 24 ]和数据未显示）。在保持T Hb9不可或缺的作用他身份的分裂后的VMN；缺乏小鼠HB9，vmns在正常数量和进度，产生然而，他们随后获得V2 interneuron身份。

3运动轴突出口点

如上所述，运动神经元亚型可以区分的路径，其轴突采取退出神经管[ 25 - 27 ]。在胚胎发育的过程中，电机出口点预示神经C其余的衍生物，称为边界（BC）细胞[ 16,18,28,29 ]。边界细胞不仅居住在VMN [ 16,18,29 ]和DMN（[ 28 ]和数据未显示），而且在网站通过这感觉轴突进入脊髓或背根进入区[ 30 ]。KROX-20 [31,32]，TF，属于锌指蛋白家族，钙粘蛋白（cad-7），细胞表面粘附分子和类型的成员二钙粘素[等]，c-lingo-1 [ 35 ] [ 36 ]，促红细胞生成素受体，与单胺氧化酶B [ 37 ]，都是公元前标记在哺乳动物。鉴于公元前细胞的战略定位在电机轴突出口宝整数，怀疑这些细胞调节出口点相关锰指导事件[ 28 ]似乎是合理的。使用三种不同类型的马前细胞在电机出口点的作用进行了研究nipulations /模型系统：（1）在鸡胚胎神经嵴细胞消融手术；

（2）斑点（PAX3突变）小鼠胚胎的神经嵴细胞无法分层从神经管[ 38 ]–40主干区域；（3）对krox-20-expressing BC细胞选择性消融靶ING白喉毒素对Krox20基因[ 29 ]。值得注意的是，在所有三个体内模型，BC细胞缺失没有破坏轴突寻路而VMN，值得注意的是，它们的细胞体异位在中枢神经系统中迁移的[ 29 ]。与以前的研究结果在腹侧出口点[ 29 ]一致，我们观察到，钙粘蛋白和krox-20-expressing BC细胞位于脊髓的背境和邻近点以外，我包括侧出口点（LEP）在鸡和小鼠胚胎，分别为（2和数据未显示图）。评估在sacmn发展BC细胞体内的作用，我们分析了krox20dt鼠EM胚胎，共标记transvserse冰冻切片与抗本，为sacmn选择性标记，和anti-islet1或anti-phox2a，即标记所有MNS或branchiomotor神经元（DMN），分别。这表明，sacmn轴突寻路走向，从脊髓通过瘦素是不变的在这些krox-20-expressing BC细胞缺乏动物。值得注意的是，然而，相当数量本/ Islet1 -本- / Phox2a标记sacmn细胞迁移出脊髓内累计在krox20dt胚胎三（数据未显示），我们观察到一个相应的减少在本数/ Islet1 -本- / Phox2a标记sacmn在这些动物的脊髓（数据未显示）。总之，我们的研究结果与VMN神经元和不一致的行为继承人的轴突在没有腹出口点相关的BC细胞[ 29 ]，说明这些独特的细胞只VMN和DMN细胞体的脊髓。

图2.7-expressing BC细胞钙粘蛋白位于两侧和腹面鸡胚出口点。颈脊髓横切片含有来自E4.5小鸡安莉芳操作系统增加了一倍，标记与抗本和抗层粘连蛋白（左）或抗钙粘蛋白7和NF（中、右），与相应的抗体。（左）本是由sacmn表达VMN在这个发展阶段，FP和SAN，它位于邻近的脊髓。抗层粘连蛋白标记对脊髓的边缘。（中）7-e钙粘蛋白抒发了BC细胞位于LEP和VEP。在这个面板中，三是标签的抗核。（右边）在中间板上的框区域的更高的放大视图。sacmn，副运动神经元；三、副神经；VMN，腹侧的运动神经元；FP，底板；LEP、侧出口点；VEP，腹侧出口点；BC细胞，边界细胞。中间板的刻度条，100mu;m，适用于左、中板。右边的刻度条，50 mu;m。

最近成立的BC细胞限制VMN细胞体脊椎动物的脊髓通过排斥相互作用16,18,41 Semaphorin Plexin [ ]。具体而言，选择性击倒2 europilin vmns结果在它们的细胞体在中枢神经系统的异常迁移沿腹侧神经根[ 16 ]。与这些结果一致，在异位的位置在VMN胞体观察他npn-2 PNS小鼠缺乏。此外，BC细胞表达SEMA6A、跨膜Semaphorin，和SEMA6A缺陷小鼠的表型的突变体，Npn2，都表现出一种异位VMN细胞体迁移表型。总的来说，这些有趣的观察结果支持一个模型，其中neuropilin2表达vmns和SEMA6A素介导的细胞之间的相互作用约束拒阳性BCVMN对中枢神经系统的细胞体，反对退出VMN轴突细胞体施加的力（表1）。随着SEMA6A在调节VMN细胞定位的作用一致，独立柱Y显示sema6a-plexina1信号是BC细胞群集在PNS / CNS边境，因此要求，防止不适当的转运了VMN细胞体的中枢神经系统（表1）[ 18 ]。

相反，BC细胞具有电机出口点的观测，研究表明，细胞超微结构特征表明，这些细胞，事实上，不存在电机出口点[J].UST的发育阶段在运动神经元轴突离开中枢神经系统[ 42 ]。具体来说，电子显微镜（EM）未能确定在CNS / PNS具有独特的细胞明显的集群边境

（也被称为过渡区；TZ）在假定电机出口点附近在后脑和脊髓运动神经元轴突生长出来的，在脊椎动物的中枢神经系统。总的的这些细胞仅检测到电机的轴突离开神经后，从出口点或TZ [ 4

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