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聚乙二醇-聚癸二酸木糖醇酯弹性可降解生物材料毕业论文

 2021-06-07 09:06  

摘 要

近几十年以来,各种生物可降解材料在生物医疗、组织工程等领域发挥着越来越重要的作用。木糖醇是人体代谢内生的产物,癸二酸可在人体内代谢,这两种化合物都经过了美国FDA批准,完全符合作为生物合成材料的单体的标准,并且合成出来的材料,例如聚木糖醇癸二酸(PXS)等,都具有不错的物理特性和生物适应性。为了提高癸二酸多元醇酯聚合物的水溶性制作光聚合水凝胶,本论文将木糖醇、癸二酸与聚乙二醇共聚,得到的产物酰基化后可以在紫外光照下快速聚合,继而得到可降解聚乙二醇多聚癸二酸木糖醇(PEG-co-PXS)水凝胶。本设计优化了反应步骤,对得到的产物进行过滤、提纯、透析,来保证最终得到的水凝胶的纯度。对水凝胶进行H-NMR检测、溶胀度、降解率的测定,以及使用水凝胶作为支架来培养细胞测试。研究结果表明合成的,其在紫外光下2-5分钟内快速聚合,得到的聚乙二醇多聚癸二酸木糖醇水凝胶有高溶胀比,可降解的特性,同时能做为细胞培养水凝胶支架。这些操作为今后该类聚乙二醇多聚癸二酸木糖醇材料的进一步研究其性能调控和软组织工程应用做出铺垫。

关键词:木糖醇;PEG-co-PXS;质量溶胀比;降解率

Abstract

All kinds of biodegradable materials have been playing important roles in bio-medical and tissue engineering fields since the last century. Both xylitol,one type of the endogenous to the human metabolic system and sebacic acid, which can be metabolized by human beings, are FDA proved and meet all the criteria which are that all the monomer of polymers should satisfy. And the xylitol-based polymers, such as the polycondensation of xylitol with citric acid(PXS),show the pretty good physical properties. To improve the water soluble of polymers and made the hydrogel, the PEG, sebacic acid and xylitol were polymerized together. Then we can get the products which are able to crosslink immediately and become the biodegradable hydrogel when they are exposed to the UV light after acylation. We optimized the experimental method by taking some measures such as purification, filtration and dialysis to make sure that the final hydrogel is pure. Performing the H-NMR, assessing the swelling ratio and degradation rate, using the polymer as scaffolds to cultivate the cells could help us understand this new kind of material. The research results tell us that the pre-polymers can crosslink into 2 to 5 minutes. And the productions of this step, which are referred to as the PEG-co-PXS hydrogel in this paper, have the high mass swelling ratio and are degradable. Meanwhile, we can use them as scaffolds to cultivate cells. All of these operating would lay a foundation for the adjustment of this kind of materials’ properties and application in tissue engineering.

Key words: xylitol, PEG-co-PXS,mass swelling ratio, degradation rate

目录

第1章 绪论 1

1.1 论文研究的背景与意义 1

1.1.1 生物可降解材料在临床医学上的作用 1

1.1.2 不同种生物可降解材料的简介 2

1.1.3 为何选择合成聚乙二醇多聚癸二酸木糖醇 3

1.2 国内外文献的研究进展 3

1.3 研究内容、研究目的与技术路线 4

第2章 仪器介绍及PEG-co-PXS的合成 5

2.1试剂以及仪器 5

2.1.1 药品试剂以及生产公司 5

2.1.2 仪器以及生产公司 5

2.2合成步骤 6

2.2.1 计算与准备工作 6

2.2.2 PEG-co-PXS预聚物的合成与纯化 7

2.2.3 PEG-co-PXS预聚物的酰基化 8

2.3 酰基化后产物的纯化 9

2.4 PEG-co-PXS的最终合成——光聚合 10

第3章 PEG-co-PXS的性能测定 11

3.1溶胀与降解的测试 11

3.1.1 质量溶胀比的测试 11

3.1.2 降解率的测试 11

3.3 细胞的三维培养 12

3.1 相关计算 12

3.2 具体操作 12

第4章 数据分析与结果讨论 14

4.1 产物的合成 14

4.2 核磁共振结果分析 15

4.3 溶胀度的测定讨论 16

4.4 降解率的数据分析 16

4.5 细胞三维培养分析 17

第5章 结语 19

5.1 主要结论 19

5.2 存在的问题以及进一步的展望 19

参考文献 20

附录A 22

附A1 溶胀测试原始数据 22

附A2 降解率测试原始数据 22

致谢 23

第1章 绪论

1.1 论文研究的背景与意义

随着医疗科技和材料科学高速发展。人们已经不再满足于传统的医疗材料,而是希望植入体内的材料只是起到暂时的替代作用,并且可以随着组织或者器官的再生而逐渐降解直到最终被人体吸收,以最大限度的减少材料对机体的影响。[1]在这样的背景之下,生物可降解材料作为一种全新的组织工程功能材料,由于容易在人体内分解并最终排出体外,而逐渐发展了起来。

从广义上来讲,在适当和可表明期限的自然环境条件下,能在微生物(如细菌、真菌和藻类等)的作用之下完全分解变成低分子化合物的高分子材料被称为生物可降解材料。我主要研究的是可在体内降解的生物材料。在人体这样一个如此复杂的环境中,物理、化学、生物、电等多种因素会长期影响被植入到体内的材料。材料常常处于动态环境下,也处于代谢、吸收与酶催化反应之中。同时植入物的不同部件之间会经常发生相对运动。在这样多因素的、长期的、综合的作用之下,一些高分子化合物很难保持原有的化学、物理及机械特性,主链会断裂,继而产生降解。

1.1.1 生物可降解材料在临床医学上的作用

从上世纪到现在,人们研究出了许多由不同单体合成的生物材料。这些材料大都具有不错的物理性能,在各种领域尤其是医疗、组织工程领域发挥着重要的作用。具体而言,有以下几种功效。

药物缓释系统。这是现在医用高分子研究中最为热门的领域之一。缓释系统指的是采用办法让药物在指定的时间按预定的速度释放在指定的位置。由于生物可降解材料在体内会逐渐降解,作为载体的材料会逐渐变得疏松多孔,释放药物的速度就会越来越快。同时药物的释放速度也会随着药物浓度的降低而降低。如果这两种动态达到平衡,药物的长时间恒量释放就是可以实现的。这样可以确保某个区域内的药物一直保持有效浓度。[2]目前可能作为药物缓释系统载体的生物可降解材料主要有聚磷酸酯、聚酯、聚酸酐、聚磷腈、聚碳酸酯类高分子聚合物。[3]

外科手术缝线。对人体内脏进行某些外科手术时,如果采用非降解性的材料来缝合伤口,那么这些线将永远留在体内。人体会对这些物质产生免疫排斥反应。聚乙交酯-丙交酯这种可吸收医用手术缝线之所以被认为是外科手术所需的理想的缝合线,是因为根据测试,它的强度和手感都要比普通合成纤维要好,并且在人体中的前3-4周之内,依旧可以保持强度。它完全降解的所需要的时间根据缝合线的组成成分和大小型号而定,一般约为两三个月,这段时间内外科手术伤口足以愈合。自1980年代问世以来,这种缝合线很快被医学界所接受,并被广泛的应用于表皮下的手术、黏膜表层手术和脉管缝合手术。 [4]

在骨科方面的应用。根据相关实验数据,我们发现,在骨折的愈合过程中,相比之前,内固定板下的骨皮质会变薄,同时骨头密度会降低。Hanafusa做的相关动物实验的结果显示,用聚丙交酯板固定骨头,骨折愈合后的板下的骨皮质厚度和被固定的骨的密度要比使用金属板进行骨头固定的要高出很多。[5]从这里我们可以看出,可吸收材料可以减弱金属板应力遮挡的副作用,有着较好的应用前景。

伤口敷料。在治疗烧伤患者时常常要在去除坏死组织后的伤口上洒上敷料来防止水分损失并且防止细菌侵染。猪皮和人皮都是很好的选择,但是两者成本太高并且人体会对异体物质产生免疫排斥反应。有人用明胶等材料合成了一种新的伤口敷料,这种新材料能完美达成敷料所需要的标准。[4]

生物人工器官。生物人工器官的概念起源于人工器官技术的发展。传统的基于生物相容性材料的机械装置不能完全替代衰竭或缺失的器官,特别是与代谢和内分泌相关的器官。目前研究比较透彻的方法是将生物相容性支架的外形制造的与那些需要被修复的器官的外形相似,并为移植上去的细胞提供稳定的基质。现有的有可能利用生物可降解材料合成的人工器官主要有人工肝、人工膀胱、人工耳等。

1.1.2 不同种生物可降解材料的简介

就材料的种类而言,目前研究的比较透彻的材料,主要有以下几种:

PLA:聚乳酸(H-[OCHCH3CO]n-OH)的合成与加工方法极多,国内外有关于其加工与生产的专利达到了数千个。[6]聚乳酸的热稳定性好,一般在170-230℃之间进行加工,有好的抗溶剂性。主要用于服装(内衣、外衣)、产业(建筑、农业、林业、造纸)、和医疗卫生(心脏支架)等领域。

PLGA:聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成,具有良好的生物相容性,成囊和成膜比较轻松,并且没有毒性,被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。具体而言,主要应用有:人工导管,药物缓释载体和组织工程支架材料。

PGS:聚癸二酸甘油酯(PGS)是一种生物可降解的高分子聚合弹性生物材料,因其良好的性能,在生物医学研究中应用广泛。PGS支架的机械性能与机体软组织相似,依从性好,降解时以表面侵蚀的方式降解,不伴有膨胀或变形,不会引起周围组织的炎症反应、纤维变性轻,与多种细胞相容性良好。基于PGS良好的性能,主要被应用于软组织替代和软组织工程,比如心肌组织、人工血管、软骨组织、神经导管、视网膜移植、外科封闭剂等,另外也用于药物转运载体、组织粘附材料的研究,[7]同时有作为细胞3D打印的支架材料的潜在可能。但其聚合条件较为严苛(通常80℃以上高温长时间反应),使其在组织内与细胞间聚合固化成为不可能。[8]

PGSA:PGSA是为了克服以上提到的PGS的缺点而设计的。其原理是在PGS预聚物中加入丙烯酸盐后,然后暴露在紫外灯下光聚合而合成。该聚合反应反应条件较为温和。[9]

PEG-PGS:PGS的水溶性比较差,这个特性限制了它在软组织工程中结合细胞的应用。因此,为了增加PGA的水溶性而加入了聚乙二醇(PEG),使其可以溶于水中。这样它可以支持细胞的增殖,在组织工程方面应用也会更加广泛。 [10]

1.1.3 为何选择合成聚乙二醇多聚癸二酸木糖醇

众所周知,选择生物合成材料的单体是一件很有挑战性的工作,因为它的物理性能、生物相容性以及细胞毒性严格限制了单体。一般而言,合适的能够作为单体的化合物需要满足以下4个条件:第一,预聚物可以允许网络的随意交联并且允许在一定的浓度范围进行交联;第二,没有毒性;第三,是人类身体代谢的正常内生产物;第四,通过了FDA的验证。当然,在此基础上如果能够足够便宜,那就更好了。[11]这次毕业设计的课题选择木糖醇是因为木糖醇满足上述所有的条件。考虑到本次合成材料的实际用途,再根据Alpesh Patel等人(2013)所阐述的关于聚乙二醇多聚癸二酸甘油(PEG-PXS)的合成以及相关性质[11],我们认为相比于聚癸二酸木糖醇等合成材料,由于从理论上来说,聚乙二醇多聚癸二酸木糖醇(PEG-co-PXS)的水溶性更好,那么它的会交联更简单,会更有利于后续的处理以及其物理性质、细胞毒性、生物相容性等特性的检验。

1.2 国内外文献的研究进展

对于生物可降解材料的研究进展,上文已经详细阐述了。因此这部分将主要讲述国内外对于木糖醇基础上的合成的聚合物研究。以往的文献研究尽管已经将木糖醇作为合成材料,但大多数都将木糖醇作为一种引发剂[12]或者是用来保护五个之中的三个官能团[13]。Joost P. Bruggeman(2008)等人首次提出了使用木糖醇作为单体来合成生物可降解材料。[11]此后,其他人也在此基础上进行了研究,比如 Bruggeman JP(2010)等人进一步研究了聚癸二酸木糖醇的生物相容性[14];Lijing Teng(2015)利用木糖醇来与丙交酯反应来合成聚乳酸等等。[15]

要充分挖掘与利用以木糖醇单体为基础的聚合物,我认为还有很长的一段路要走。

1.3 研究内容、研究目的与技术路线

作为一种全新的合成材料,PEG-co-PXS的物理与化学性质都是未知的。因此,这次实验的研究内容主要有以下几条:

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