论文总字数：14942字

摘 要

噻洛芬酸为芳基丙酸类的非甾体抗炎药（NSAID），其镇痛抗炎作用强于布洛芬且整体耐受性良好。能缩小肿胀、减轻关节僵硬、缓解疼痛，改善关节运动等。NSAIDs自1898年首次合成后阿司匹林，已有成百上千个品牌在这一百多年来出现，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、噻洛芬酸等。在国际上应用广泛，但其已知的生产工艺还未完全完善，仍有可优化空间。本文主要讲述噻洛芬酸的现有工艺的优缺点，并在现有工艺基础上进行工艺优化，降低噻洛芬酸的工业生产条件。

关键词：非甾体抗炎药；噻洛芬酸；工艺优化

Optimization of the process route of thiaprofen acid

Abstract

Thiprofenic acid is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) of the arylpropionic acid class. Its analgesic and anti-inflammatory effects are stronger than that of ibuprofen and it is well tolerated overall. It can reduce swelling, reduce joint stiffness, relieve pain, and improve joint movement. Since the first synthesis of aspirin in 1898, NSAIDs have been on the market in more than 100 brands over 100 years. These drugs include aspirin, acetaminophen, indomethacin, naproxen, naproxen, diclofenac, Ibuprofen, Nimesulide, Rofecoxib, Celecoxib, Tiprofen acid, etc. It is widely used internationally, but its known production process is not yet fully perfected, and there is still room for optimization. This article mainly describes the advantages and disadvantages of the existing technology of thiaprofen acid, and optimizes the process on the basis of the existing technology to reduce the industrial production conditions of thiaprofen acid.

Keywords: Non-steroidal anti-inflammatory drugs, Thioprofen acid, Process Optimization

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1 抗炎药的发展背景 1

1.2 噻洛芬酸的概况 1

1.3 噻洛芬酸的市场发展 1

第二章 现有合成工艺综述 2

2.1 噻洛芬酸的理化性质 2

2.2 Fabrichnyi的合成路线 2

2.3 武田真的合成路线 3

2.4 Carpenter的合成路线 3

2.5 郑庚修的合成路线 3

2.6 孙敏的合成路线 4

2.7 欧阳杰的合成路线 4

2.8 Ghanem的合成路线 5

2.9 工艺总结 5

第三章 噻洛芬酸的合成路线设计 6

3.1 设计概述 6

3.2 研究基础 6

3.2.1 丙酰化反应机理 6

3.2.2 苯甲酰化反应机理 6

3.3 噻洛芬酸合成路线设计 6

3.4 噻洛芬酸合成的工作重点 7

第四章 噻洛芬酸的合成 8

4.1 2-（2-噻吩基）丙酸-3-溴-2,2-二甲基丙基酯（S-02）的制备 8

4.1.1 实验内容 8

4.1.2 反应条件筛选 9

4.2 2-（5-苯甲酰基-2-噻吩基）丙酸-3-溴-2,2-二甲基丙基酯（S-03）的制备 9

4.2.1 实验内容 10

4.2.2 反应条件筛选 11

4.3 噻洛芬酸的制备 12

4.3.1 实验内容 12

4.3.2 反应条件筛选 14

第五章 噻洛芬酸的产品分析和结构表征 15

5.1 HPLC检测 15

5.2 质谱检测 16

5.3 核磁共振氢谱检测 17

5.4 小结 18

谢辞 19

参考文献 20

1. 引言
   1. 抗炎药的发展背景

抗炎药分为甾体抗炎药和非甾体抗炎药两大类，甾体抗炎药主要为皮质激素类药物，非甾体抗炎药主要为水杨酸类，丙酸类，吲哚类，灭酸类，乙酸类，喜康类，吡唑酮类。

早在公元前4世纪以来，古人就有用柳树皮烧开水来治疗关节疼痛的方法。在1828年，有效成分水杨酸从柳树皮中被提取出来并确定了其分子结构。在1898年，德国的拜耳公司最先研制出乙酰水杨酸，即阿司匹林。这一药物至今仍在临床上被广泛使用。

直至现在，全球研发了大量新型的非甾体抗炎药（NSAIDs）。这些新型的非甾体抗炎药在结构上进行了改进，在不降低药效的前提下，相对减少了不良反应。这些新型非甾体抗炎药的的研发极大地推动了抗炎药的发展，拓展了药物领域的研究方向。

• 1. 噻洛芬酸的概况

噻洛芬酸（Tiaprofenic Acid），又名异噻酮布洛芬，化学名为5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。1975年，法国的罗素-优克福的中央研究所研发出了丙酸类酰基噻吩基乙酸衍生物非甾体抗炎镇痛药（该公司后来被赛诺菲-安万特Sanofi-Aventis收购），1984年，日本Roussel将噻洛芬酸命名为Surgam的商品名获得销售许可。从1993开始到1995年三年间，噻洛芬酸的世界销售额分别为554，508，409万法郎，是世界上非甾体抗炎药市场销售额位居前列的药物之一^【1】。该产品具有解热镇痛、抗炎作用，能够减轻关节僵硬问题、缓解术后疼痛，有着改善关节运动的药理作用，现在多国均已上市。通过抑制前列腺素的合成来阻断炎症介质，从而起到消炎作用，其比双氯灭痛及消炎痛有更有效的抑制作用。在镇痛抗炎作用上强于布洛芬，止痛效果更明显。尤其在胃肠道方面，不良反应少，整体耐药性良好。临床上的的多中心和双盲试验一致表明，该药能缩小肿胀、减轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动，临床上主治风湿性关节炎，关节僵硬，运动器官炎症或非炎症性疼痛，术后疼痛以及扭伤和其他软组织病变。

1.3 噻洛芬酸的市场发展

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