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毕业论文网 > 开题报告 > 环境科学与工程类 > 环境工程 > 正文

伊潘立酮片含量测定方法的建立开题报告

 2020-06-06 09:06  

1. 研究目的与意义(文献综述包含参考文献)

文 献 综 述

1 潘立酮介绍

精神分裂症是多发于青春期晚期和成年早期的 严重精神障 碍性疾 病 , 在人群 中的 总发 病率 约为 1%。目前抗精神病药物研发的焦点集中于非典型 抗精神 病药物 (atypicalantipsychotics)上 。 与 传统 抗精神病药相比 , 非典型抗精神病药物对多巴胺 D2 受体的亲和力相对较低 , 而对 5-HT和 α1 , α2 肾上腺 素受体的亲和力相对较高 , 被越来越广泛地用于精 神分裂症的治疗 。

伊潘立酮 (iloperidone, 商品名 Fanapt)是一种非 典型抗精神病药物 , 不仅在有效治疗精神分裂症阳性症状 (幻觉 、妄想 、思维紊乱 、敌 视 、怀疑 、行为怪异 )的同时减少锥体外系综合征 (extrapyramidalsyn- drome, EPS)的发生 , 而且能改善精神分裂症阴性症 状 (反应迟钝 、情感和语言平淡 、回避社交以及缺乏 注意力 )[1] 。 2009 年 5 月 6 日 , 伊潘 立酮 获美 国 FDA批准上市 , 用于治疗精神分裂症。具有同时拮抗 5-HT2 受体和 D2 受体的双重作用[2]。与目前使用的抗精神病药物比较[3],其效果更好而且不良反应少问。

伊潘立酮(Iloperidone)为口服非典型精神抑制药 物,是 5- 羟色胺、多巴胺 D2 受体拮抗剂,能够明显减 轻精神分裂患者阳性和阴性症状[4]且副作用少。伊潘

立酮起始原料在合成过程中使用了卤代烃 1,2- 二氯乙烷(CH2ClCH2Cl)[5],其属于一类有机溶剂,有剧毒,对人体健康危害较大,因此在制订质量标准时必须考察 该起始原料中 1,2- 二氯乙烷残留问题。按照 2010 年版《中 国药典》(二部)附录Ⅷ P 残留溶剂测定方法 [6] 和人用 药品注册技术要求国际协调会(ICH)制定的相关要求, 采用顶空气相色谱法对其进行测定,并对测定方法进行验证,表明该方法操作简便、灵敏度高, 结果准确,从而为伊潘立酮质量标准制订提供依据。

2 潘立酮的合成

目前对伊潘立酮的合成有很多报道,但对该药的全合成涉及不是很多.徐勤耀[7]、Bjork 等和Strupczewsk 等问报道以 4提基-3 甲氧基苯乙酣和1-澳-3-氯丙皖为原料,在碳酸饵存在下合成 4(3 氯丙氧基 )-3- 甲氧基苯乙酣,再与6-氟 3-( 4-医院基)-1,2-苯并异嗯唾发生 N-皖基化反应得到伊潘立酮.由于采用1-臭 -3-氯丙烧为原料,反应过程中有副产物生戚,导致产品的后处理及纯化较为困难. 后处理需要通过减压蒸情得到目标化合物,影响产 品的纯度和收率.

在前人研究的基础上,设计一条新的合成路线: 以(2 ,4-二氟苯基 )-4-赈院基甲酬盐酸盐[8] 为原 料,与盐酸楚股反应制得 (2 ,4-二氟苯基 )-4-眼睫基 甲酣后盐酸盐 ,然后在强碱作用下闭环得到6-氟 3-(4 赈院基)-1, 2 苯并异嗯瞠 ,再与3 氯丙 醇发生 N-烧基化反应,得到 6氟 3-[1-(3-是丙基)

4-赈晓基 J-l ,2-苯并异嗯瞠 ,最后与今是基辛甲 氧基苯乙酣发生 Mitsunobu 反应,制得伊潘立 酣 .该合成路线采用价格低、毒性低的二氯丙醇 代替 1-澳-3-氯丙烧,避免副产物的生成,得到高 纯度的产品伊潘立酬,而且反应条件温和,收率良 好,有较好的工业应用价值.同时,通过考察不同参 数对反应的影响,确定合适的工艺条件。

3 型非典型抗精神病药伊潘立酮临床应用新进展

(1)作用机制

伊潘立酮对 5-起色胶 (5-HT) 、多巴胶(DA) 和 r 肾上腺素的多个受体均有绝对和相对的亲和力,如5- HT'A,5-HT2C 5-HT6、民、α1和α2C 受体等。其中对5-HT2A 受体具有更高的亲和力,对αl受体也有较强的亲和力。对多巴胶 D4,5-HT'A,5-HT2C 、5- HT6 受体具有中度亲和力,对多巴胶D,和组胶H,受体亲和力低[9]。伊潘立酮主要通过对 D2 、D3,5-HT2A 和去甲肾上腺素 (NE)a,α/2C 受体阻断而发挥对阳性症状、阴性症状的治疗作用,阻断这些受体还有助于改善患者的情 绪障碍和认知功能[10]。理论上来说,如果一种抗精神病药有效且不引起明显的锥体外系反应,该药对5- HT2A 受体的亲和力应该比对D2受体的亲和力高10倍。目前已有实验证明,伊潘立酮符合这种相对亲和力,并且其在边缘系统的活性是在黑质纹状体中的300倍[11],因此伊潘立酮不仅可降低大脑边缘系统的 多巴胶活性减轻阴性症状,也能增加额叶皮质的多巴胶能活性改善阴性症状和认知缺陷。伊潘立酮对组胶 H1受体亲和力较低,导致的过度镇静或体质量增加的风险较低[12]。伊潘立酮对M1受体有较低的亲和力,因此能预测它导致抗胆碱能不良反应的可能性较小,包括认知功能异常和胃肠功能紊乱等[13]

(2)药物动力学

研究表明,伊潘立酮在口服给药后可迅速被胃肠道吸收,生物利用度为 9696[5] ,血浆浓度约在服药后2-4 h达到最大值,半衰期大约为 13.5-14h ,多次给药后约需 4d 达到稳定血药浓度 [8] 。伊潘立酮及其代谢产物与血浆蛋白的结合率约为 959毛,肝肾功能损害的患者服用伊潘立酮后都吸收迅速,血浆蛋白结合率。

(3) 究新进展

其他临床应用有学者进行的全基因组关联研究,确定了9 个与伊潘立酮有反应的位点[14]。根据这些作用的基因位点,推测伊潘立酮对治疗家族性精神分裂症可能有较好的疗效。

(4) 全性

伊潘立酮最常见的急性不良反应有眩晕、口干、嗜睡和消化不良等[却],其他不良反应还有疲劳、心动过速、嗜睡、鼻塞等,血糖、甘油三醋、催乳素水平有轻微 的改变[刀]。长期服用伊潘立酣还会出现一些较严重的不良反应,如锥体外系反应 (EPS)、直立性低血压、 Q-Tc 间期延长等。11期和皿临床试验 (n =4 838)评估了伊播立酮EPS的发生率,提示伊潘立酮的 EPS发生率比较低,出现恶化的几率更低。还有研究显示:伊播立酮与 安慰剂比较,没有明显引起 EPS[15] 。

4 潘立酮常用分析方法

毛细管气相色谱法测定伊潘立酮中6种有机残留溶剂的方法.方法:采用DB-1701( 30m #215;O.32mm#215;1.0μm)毛细管柱,程序升温:60℃保持1 min,然后以6℃/min的升温速率升至83℃,保持8min,再以20℃/min的升温速率升至240℃,保持5min.以DMSO为溶剂,正丁醇为 参比物,用校正相对保留时间(RART)定性.结果:各溶剂能得到较好的分离,精密度、线性关系良好,6种溶剂的平均回收率范92.02%~107.83%,RSD值为0.40%~4.56%结论:本方法简便、准确、灵敏,适合用于伊潘立酮中多种残留溶剂同时测定.

高效液相色谱法。方法: 采用 Welchrom-C18 (150 mm #215; 4. 6 mm,5 μm) 色谱柱,流动相为 0. 02 mol#183;L - 1 磷酸二氢钾溶液( 氢氧化钾调节 pH 至 7. 0) -乙腈 (50∶ 50) ,流速为 1. 0 mL#183;min - 1 ,检测波长为 228 nm,柱温 30 ℃ 。结果:伊潘立酮与各相关杂质分离良好,在798. 80 ~ 1. 00 μg#183;mL - 1 范围内,伊潘立酮浓度与其峰面积呈良好的线性关系( r = 1. 000 0,n = 8) ,定量限分别为 3 ng;含量测定及有关物质检查的中间精密度 RSD 分别为 0. 47% ( n = 6) 与 1. 34% ( n = 6) 。结论:该法简便、精密、专属、灵敏,可同时用于伊潘立酮含量测定和有关物质检查。

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2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

1、主要研究的问题:本课题主要研究各种方法及条件对测定伊潘立酮的影响,从而确定最佳实验条件和实验方法 ,为伊潘立酮的合理使用提供科学依据。。

2、拟采用的研究手段:

本实验的内容及采用的研究手段为:

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