抗CD137单抗在食蟹猴体内的药代动力学研究
2022-12-01 10:12
论文总字数：25173字
摘 要
CD137是一个表达在活化免疫细胞上的共同刺激分子，在抗感染免疫中起着非常重要的作用，成为了当今免疫学研究的热点，并具有潜在的临床应用价值。抗CD137单抗的开发备受国内外研究者重视，本实验拟对抗CD137单抗在食蟹猴体内的药代动力学特征及生物利用度进行研究，可为抗CD137单抗后续的临床研究提供实验依据。
关键词：CD137；食蟹猴；药代动力学
Pharmacokinetics of CD137 monoclonal antibody in cynomolgus monkeys
Abstract
CD137 is a co-stimulatory molecule expressed on activated immune cells, which plays a very important role in anti-infective immunity and has become a hot spot in today's immunological research and has potential clinical application value. Development of CD137 has attracted much attention from researchers at home and abroad. This experiment will study the pharmacokinetic characteristics and bioavailability of CD137 in crab-eating monkeys, which can provide experimental basis for the subsequent clinical study of CD137 resistance.
Keywords: CD137,cynomolgus monkey, pharmacokinetics
目录
摘要 I
Abstract II
缩略词列表 1
第一章 引言 2
1.1 研究背景 2
1.1.1 免疫系统和肿瘤免疫疗法 2
1.1.2 抗CD137单克隆抗体 2
1.1.3 药代动力学 3
1.2 研究目的及意义 3
1.3 研究内容 3
第二章 实验材料 4
2.1 试验材料 4
2.2 主要试剂 4
2.3 主要仪器 5
2.4 实验动物 5
2.5 选择理由 5
第三章 实验设计 6
3.1 动物分组 6
3.2 动物给药 6
3.3 实验设计一般临床观察 6
3.4 实验设计抗药抗体检测 6
3.5 实验设计药代动力学 7
3.6 数据分析 7
第四章 实验结果 8
4.1 配置后的供试品分析 8
4.2 一般临床观察 8
4.3 抗药抗体检测 8
4.4 药代血清样本分析 10
4.5 药物浓度 15
4.6 药代动力学参数 21
4.7 偏离影响研究可靠性和造成研究工作偏离试验方案的异常情况 25
第五章 结论与展望 26
5.1 结论 26
5.2 展望 26
致谢 27
参考文献 28
缩略词列表
ISR | 样本重分析 |
Cal. | 标准曲线 |
MRT | 平均滞留时间 |
CV | 变异系数 |
ELISA | 酶联免疫吸附试验 |
PBS | 磷酸盐缓冲液 |
PBST | 磷酸盐缓冲液（含0.05%吐温-20） |
BLOQ | 低于定量下限 |
Mean | 均值 |
NA | 无法计算或无法提供 |
QC-H | 高浓度质控 |
QC-L | 低浓度质控 |
QC-M | 中浓度质控 |
R2 | 线性系数 |
RE | 相对偏差 |
SD | 标准偏差 |
TE | 方法总误差 |
ULOQ | 高于定量上限 |
ND | 低于定量下限 |
AUClast | 药时曲线下面积（至观察结束） |
AUC0-168h | 药时曲线下面积（0-168h） |
Cmax | 峰浓度 |
Cl | 清除率 |
VD | 表观分布容积 |
T1/2 | 末端半衰期 |
Tmax | 达峰时期 |
第一章 引言
1.1 研究背景
1.1.1 免疫系统和肿瘤免疫疗法
免疫系统的一项重要功能是能够区分人体内正常细胞和那些被视为“外来细胞”的细胞。这使免疫系统攻击外来细胞，而使正常细胞不起作用。为此，免疫系统使用“检查点”。这些阻碍癌细胞逃脱免疫系统追捕的药物称为检查点抑制剂[1]。但是，用于治疗癌症的检查点抑制剂根本无法直接作用于肿瘤。他们只是阻止了已经开始但尚未充分发挥作用的免疫反应。所以，免疫疗法有助于免疫系统更好地抵抗癌症。对于人类来说，肿瘤的发生通常是由遗传和表观遗传畸变引起的，并产生了改变的抗原谱[2]，可以通过适应性免疫反应选择性地识别。在宿主和肿瘤之间，动态相互作用的存在和肿瘤的免疫识别逃避能力直接决定了疾病的临床过程。
癌症免疫疗法，也称为免疫肿瘤学，是一种抗肿瘤治疗策略，可以通过使用人工制剂（例如单克隆抗体，淋巴细胞和细胞因子）刺激免疫系统来提高抵抗癌症的有机天然能力。肿瘤免疫疗法和有效的免疫治疗策略（如癌症疫苗）相比，还远远没有成功。近年来，基于检查站封锁的癌症免疫疗法成为研究热点。免疫检查点由一组分子组成，它们是癌症免疫治疗的靶标，因为它们对肿瘤具有潜在的保护作用，从而摆脱了免疫系统的攻击。目前已批准将检查点阻塞（例如CD137 / CD137L）用于多种类型的癌症[2]。
1.1.2 抗CD137单克隆抗体
由单一B细胞克隆产生的具有高度同质性的抗体为单克隆抗体（mAb，monoclonal antibody），其仅针对特定的抗原表位。单克隆抗体具有疗效准确、特异性高等优点[3]。而国内单克隆抗体药物产业起步较晚，市场规模也较小，中国市面上存在的单克隆抗体产品的种类和数量都与世界有着一定的差距。仿制药的市场竞争力相对于原研药来说更强，因为仿制药价格相对低廉。在当今，就许多消费者而言，单克隆抗体不能成为治疗自身免疫疾病及其他一些疾病的主要原因是单抗的价格昂贵[4]。随着部分单克隆抗体专利的到期，大量的仿制药产品上市，尽管这些仿制药产品很难在短时间内实现平民化，但是其市场规模的大规模大幅度增长已是必然趋势，所以这给我们国内单克隆抗体药物的发展有了很大的喘息空间[5]。我国现在越来越重视单抗药物产业的发展，原因之一就是现阶段单克隆抗体药物产业的飞速发展。国内药物研发投入的增加，生物技术的成熟以及中国研究者的努力，都将推动我国单克隆抗体产业的快速进步。
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