文 献 综 述

液体制剂的概述

液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。液体制剂的品质多，临床应用广泛，它们的性质、理论和制备工艺在药剂学中占有重要地位。外用液体制剂应无刺激性；液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变；包装容器应适宜，方便患者携带和使用。液体制剂的的制备方法，稳定性及所产生的药效与溶剂有密切关系。所选溶剂应有较好的溶解性和分散性，化学性质稳定，不影响药效发挥和含量测定，毒性小无刺激性等特点。液体制剂常用的附加剂有增溶剂（如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类），潜溶剂，助溶剂，防腐剂等液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质。抗菌药的液体制剂也能生长微生物，因为抗菌药都有一定的抗菌谱。常用防腐剂为尼泊金类、硫柳汞、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酸及其钠盐等[ 1]。

1.壳聚糖

1.1 壳聚糖的来源及其特点

壳聚糖来源于甲壳素, 甲壳素是许多低等动物特别是节肢动物如虾、蟹和昆虫等外壳的重要成分, 同时也存在于低等植物, 如菌、藻类的细胞壁中, 分布十分广泛。甲壳素可直接从虾、蟹壳及柠檬酸发酵的菌体等多种原料中分离得到, 再经过一系列环节得到壳聚糖[ 2]。它具有天然的抗菌活性且抗菌谱广、良好的生物相容性、生物可降解性以及抗菌、防腐、止血和促进伤口愈合等优良性能[3]。这种性质使它作为天然的抗菌剂、抗菌材料、防腐剂有着很好的应用前景[4]。

1.2 壳聚糖溶液的性质研究

一定浓度的壳聚糖溶液,它的粘度直接反映了壳聚糖的分子量,在其他因素固定不变的情况下,壳聚糖相对分子质量越高,其溶液的粘度就越大,相对分子质量越低,粘度就越小[5]。壳聚糖溶液的粘度随壳聚糖浓度的增加而增大。但在分子量降低时,壳聚糖浓度对溶液粘度的影响程度会减小。在相同壳聚糖浓度和酸浓度下,酸性越强溶液粘度越低。在相同壳聚糖浓度下,溶液的粘度随酸浓度的增加而降低。壳聚糖溶液的粘度随存放时间的延长而逐渐下降。温度对溶液粘度的影响很大,会加速壳聚糖分子量的降解[6]。储存之前的壳聚糖溶液比储存了15周的壳聚糖溶液表现出了较高的抗菌活性。和在4℃下存放的壳聚糖溶液相比，在25℃下存放的壳聚糖溶液表现较弱的抗菌活性[7]。

1.3 壳聚糖凝胶处方设计思路

凝胶中主药为壳聚糖，综合分析溶液中需要加入聚维酮碘作为防腐剂。但聚维酮碘的稳定性不是很理想，加入稳定剂碘酸钾。因为PVP - I 能够不断地解离出碘,碘与水反应生成HIO 与I，而HIO 能进一步歧化生成HIO3 ,使反应不断进行下去,PVP -I 不断减少,从而使PVP - I 含量不断降低。溶液中加入碘酸钾,增加了溶液中的碘酸根离子浓度,使生成碘酸根离子的反应不易进行,从而增加了PVP - I 的稳定性[8]。

在操作过程中发现溶质溶解性一般，抽滤时较易起泡，因此加入表面活性剂吐温-80，既可以起到助溶作用又可以消泡。

1.4 壳聚糖含量检测

多糖含量测定可分为两大类: 一类是直接测定多糖本身, 如高效液相色谱法和酶法; 另一类是先行水解, 间接利用单糖缩合反应而进行, 如苯酚一硫酸法。前者需要多糖的纯品和特定的酶, 后者的比色重现性差, 影响定量的因素多。但受目前国内实验条件的限制, 多糖的含量测定仍采用这种方法。壳聚糖的含量测定主要也是采用间接法, 即先将壳聚糖水解成单糖, 再用HPLC 一折光测定法[9]或比色法对单糖定量。此类方法存在壳聚糖水解不完全、分析耗时、操作烦琐等问题, 故难以推广使用。另外也有用锌试剂分光光度法[10]直接测定壳聚糖含量的文献报道利用壳聚糖分子结构中的伯氨基在一定条件下可与苟三酮发生显色反应, 其产物在5 7 0 n m 处的吸收值与壳聚糖含量成线性关系这一原理, 建立了分光光度法直接测定壳聚糖含量的分析方法, 并对定量分析的影响因素进行了探讨, 优化分析条件[11]。

2 硅酮

2.1 硅酮简介

硅酮是一种硅和氧交替连接结构为主链的聚合物。在硅原子上带有俩个甲基的称为二甲基硅油，是硅酮中最重要的一种，在医药上有广泛的应用[12]。对皮肤无毒性，刺激性小，有较强的疏水性，润滑而易涂于皮肤，对皮肤有润滑和保护作用。用硅酮凝胶涂于创伤后结成的硬痂上，有较好的软化作用，能有效预防硬痂开裂。涂于皮肤表面形成油膜，起保护、防晒、治疗的目的，而不影响皮肤的呼吸，能保护皮肤，防止皮肤龟裂及酸性物质引起的皮炎等[13]。

2.2 硅酮凝胶的应用前景

随着国外对硅酮化合物治疗疤痕报道的日益增加, 国内临床界也十分重视此类疗法。经多年的临床应用, 证明了硅酮凝胶具有软化疤痕、防止疤痕增殖的作用[14]。瘢痕增生是成纤维细胞过度生长和胶原大量沉积所致，颜面部及全身各处手术后常遗留有增生性瘢痕，严重影响躯体及容貌，并且给患者带来心理的异常，以往治疗瘢痕的方法很多如类故醇激素，抗代谢药，免疫抑止剂，放射性疗法和硅胶模等，但往往治疗方法较单一，效果不是很满意。硅酮凝胶的主要原料为医用硅酮，它有改善瘢痕表皮结构的功能，使瘢痕皮肤恢复稳定的内环境，减轻cap 充血和胶原纤维增生，从而防止增生性瘢痕的形成，可促使局部血液循环，改善瘢痕组织代谢和营养供给。凝胶基质能在皮肤表面形成一层薄膜，减少皮肤表面水分流失，可软化瘢痕。因其为水凝胶基质，外观光滑，无色无味，不污染衣服，可充分渗入皮肤，感觉舒适[15]。因此开展这个课题具有较大的意义。

2.3 硅酮凝胶处方设计思路

水性凝胶剂是近年来发展较快的剂型，因其具有美观、使用舒适、生物利用度高、稳定性好、不良反应少、不污染衣着等优点。卡波姆基质是水性凝胶剂最常用的基质，此基质对酸、碱、醇都有一定的耐受性；能耐受低温贮存和高压湿热灭菌，但不能耐受盐类；有良好生物相容性，对皮肤没有刺激。再加以保湿剂、防腐剂等即可制成所需凝胶剂。用于中和卡波姆的碱多为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺、碳酸氢钠等一般p H 值在5～11 之间凝胶比较稳定，在pH6～12 时最为黏稠，可根据制剂需要调节碱的使用量，以获得不同的pH值。碱的加入方法：搅拌下加入到卡波姆溶胀物中，可先加碱后加药液，也可与药液同时加入，还可最后加入。几种加入方法因药物性质的不同而效果可能不同，应多试为准卡波姆基质制成的凝胶通常需加入抗氧剂和防腐剂。常用抗氧剂为各种亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯、山梨酸钾等，并常配以乙二胺四乙酸二钠作为金属离子络合剂。抗氧剂以亚硫酸盐为最常用，使用时要考虑它含有阳离子，加入量不可过多。常用防腐剂为尼泊金类、硫柳汞、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酸及其钠盐等，若基质中已含有大量乙醇，则可以考虑不用加入防腐剂。皮肤外用凝胶可加入促渗透剂，常用的有氮酮[16]。

2.4 硅酮凝胶质量分析

硅酮凝胶主药为二甲硅油, 其分子主链由硅氧原子组成,与硅相连的侧基为甲基

(Si 一C H , ),。 因而较难采用传统方法如化学法，紫外分光光度法，高效液相色谱法等进行含量测定。而红外光谱主要反映分子中H ,N 一H ,0 一H 基团的倍频和合频振动吸收, 被用来测定含有C 一H , N 一H , 0 一H 基团的有机物含量,因此使用用红外光谱法测定硅酮凝胶中二甲硅油含量[17]。本品基质为高分子树脂, 在甲苯中较难分散, 故先用水将基质分散,再用甲苯和盐酸提取基质中的二甲硅油。分别将配置好的对照品溶液、样品溶液、空白样品基质溶液,照红外分光光度法，用0.5cm 小池, 在波数4000到400cm﹣1范围内进行扫描, 结果显示二甲硅油对照品溶液在1262cm﹣1波数处有最大吸收,空白基质在1262cm﹣1波数处无吸收峰。因此,溶剂和辅料在此波数处对二甲硅油的测定无干扰[17]。另有采用化学方法对硅油乳膏中的二甲基硅油进行定性鉴别,并用重量法测定其含量[18]。

[参考文献]

[1] 崔福德主编.药剂学.人民卫生出版社,2007:18-24

[2] Peng Lifeng. T he Preparation of Chitosan and it s Application in Waste Water Treatment. Department of Chemistry. 1999(04):176-179

[3] 胡瑛性与, 杜予民, 刘慧. 壳聚糖抗菌分子量和环境介质相关性研究.分析科学学报2003,19（4）：305-308

[4] Helander I M , Nurmiaho-Lassila E L, Ahvenainen R et al. Int ernational Journal of Food Microbiology [ J] , 2001,71: 235.

[5] 唐振兴,石陆娥,易喻. 壳聚糖及其降解物分子量的测定[J]. 化工技术与开发. 2004,33(06):38-39

[6] 贾浩,黄玉丽.壳聚糖溶液性质的研究[J]. 北京联合大学学报. 1998,12(02):65-68

[7] No, H. K., Park, N. Y., Lee, S. H., amp; Meyers, S. P. (2002). Antibacterial activity of chitosan and chitosan oligomers with different molecular weights.International Journal of Food Microbiology, 74, 65#8211;72.

[8] 姜山, 周大勇. 提高聚维酮碘溶液稳定性的方法[ J] . 中国医院药学杂志, 2002, 22 ( 3) : 189 - 190

[9] Yasser S El-Saharty,Ahmed Abdel Bary.High-performance liquid chromatographic determination of neutraceuticals, glucosamine sulphate and chitosan, in raw materials and dosage forms.Analytica Chimica Acta.462（1）:125-131

[10] 高贵珍,丁黎华,焦庆才.锌试剂分光光度法测定壳聚糖含量[ J].分析化学研究简报.2003,31（12）：1479-1482

[11] 陈伶俐,宗莉,庞瑞. 分光光度法测定壳聚糖含量[J]. 药物分析杂志. 2005(05):526-529

[12] 夏志君.硅酮在医药上的应用[J]. 医药工业.1981:20-23

[13] 黄明亚.硅酮凝胶的制备及稳定性[J].中国现代应用药学.1999，16（7）：118-120

[14] 江秋迟, 胡 磊, 胡建国. 红外分光光度法测定硅酮二号凝胶中二甲硅油含量[J].药学实践杂志2011，29（3）：212-213

[15] 齐红莉,崔鑫,马建新.舒疤宁联合维生素E治疗瘢痕增生[J].中国美容医学.2009,118卷(9):1355

[16] 王淑华,林永强. 水性凝胶剂的制备及常用辅料[J]. 食品与药品. 2006,8(02):55-57

[17] 杨婉花,张芳华. 红外光谱法测定硅酮二号凝胶中二甲硅油的含量[J]. 中国药师. 2010(11)：1620-1622

[18] 龚春燕,申国庆.硅油乳膏的鉴别和含量测定方法[J]. 中国药师. 2009(06)：833-834

本课题拟研究或解决的问题

本课题主要研究的是液体制剂的配制及处方研究。通过对壳聚糖溶液和硅酮凝胶的处方摸索，配制出该剂型并对其进行质量分析及评价。

拟采用的研究手段

通过处方摸索配制出一种壳聚糖溶液和硅酮凝胶。采用分光光度法，利用茚三酮直接测定壳聚糖溶液中壳聚糖的含量和利用过氧化氢氧化后萃取得到的游离碘含量；利用红外光谱来分析硅酮凝胶。