文献综述

1.我国头孢菌素类抗生素及中间体现状

头孢菌素类抗生素不仅具有高效、低毒等特点，且具有广谱、耐β-内酰胺酶的优点,目前己经发展到了第四代,在临床上得到了广泛应用。头孢菌素类抗生素是国内外抗生素类药物中最大的家族,在抗感染药物中占有较大比重,产量占世界上抗生素产量的60%以上,约占抗感染药销售额的40%,其中美国抗生素市场中头孢菌素类占45%,日本抗生素市场中头孢菌素类占49.34%,在医药行业中具有非常重要地位。国内头孢菌素类抗生素市场规模年均递增30%,预测未来3年内头孢制剂的市场需求将突破250亿元。由于在医药市场中的重要地位,其产业发展倍受各国政府及医药企业高度重视,竞争也日益激烈,我国是β-内酰胺抗生素生产大国,但一直处于产业低端水平,只是在初级原料如青霉素G、头孢菌素C等具备竞争优势,近些年随着国产固定化酶及酶转化

技术的发展,我国头孢产业竞争优势也逐渐由初级原料上升到关键中间体7-ACA(7-氨基头孢烷酸,7-aminocephalosporanic acid)、7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸,7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid),GCLE(7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯,7-phenylacetamide-3-chlorormethyl-3-cepham-4-carboxylic acid p-meth-oxybenzylester).我国目前,大多数头孢类抗生素都是从7-ACA、7-ADCA和GCLE等三大主要母核或中间体出发进行合成制得。GCLE、7-ADCA、7-ACA等头饱中间体及一些侧链,曾一起被列入国家急需支持发展的医药中间体之。

D-7-ACA作为头抱菌素类抗生素的新型中间体,与7-ACA和7-ADCA相比,3位上为羟基,反应活性较高,有利于合成新型的头抱类产品,在合成部分头抱品种时,简化了生产工艺路线,并具有修饰简单,容易纯化,产品质量好,同时降低生产成本等优点,D-7-ACA的研制将为我国发展第三代!第四代和即将来临的第五代头孢的合成提供

了一种新的选择;D-7-ACA在头孢菌素类抗生素产品头孢呋辛、头孢西丁、头孢帕肟酯等产品中的应用,具有收率高,质量优等特点。

2.酶及酶法技术在β-内酰胺抗生素中的应用

酶作为生物催化剂,在许多化学反应中具有不可低估的作用,酶催化剂作为生物进化的高级形式,与一般的化学催化相比,它可以在非常温和的条件下高效、专一性地催化底物,向我们展示了一幅广阔的应用前景。通过酶,尤其是固定化酶的催化作用,可以简化生产工艺、降低生产成本、改善操作环境,其经济效益是非常可观的。随着科学技术的发展,酶学理论的研究及应用技术已成为现代生物技术的主题。

生物催化被认为是替代化学路线生产半合成抗生素产品的很好的选择途径。酶法合成具有高的底物专一性!反应条件温和、操作简单、对环境友好等优势,显示了良好的应用前景。早在1950年,sakaguchi等在青霉素发酵的培养基中添加苯乙酸可以形成效价更高、结构更稳定的节青霉素,这一发现启发了人们后来用化学改造和酶法改造抗生素的研究历程并于1956年发现6-APA；70年代Marconi等119]及Fujii等[z0]用大肠杆菌来源和巨大芽抱杆菌来源的青霉素酞化酶分别制备了氨节青霉素和头孢氨节。由于青霉素酰化酶的成功运用,人们又陆续发现了通过D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA酰化酶来制备7-ACA。目前,半合成β-内酰胺类的中间体6-ApA、7-AcA和7-ADCA都可以通过酶法生产。

3.D-7-ACA的背景及应用前景