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聚 （L-谷氨酸） 抗 癌 药 共 轭 物

实验诊断成像的部门，办公室59，德克萨斯大学安德森癌症中心，美国休斯顿德克萨斯州霍尔库姆大街1515号，TX77030.

摘要

多年来，化疗在治疗癌症的领域已取得带着一定性的成功。由于，在某种程度上对正常的细胞治疗具有巨大的毒性。特制的设计可以使共轭聚合物提供了一种可以克服这些问题的合成方法。几种合成含有聚合基团抗癌药物共轭物已经进入临床研究。这份报告回顾了在基于聚（L-谷氨酸）化疗药物的化学性质、物理化学性质和治疗应用。靶向抗癌药物使用聚（L-谷氨酸）作为药物载体和创新药物，并还还研究了聚合物的结构。

关键词：聚（L-谷氨酸）、聚合药物共轭物、抗癌药物、增强渗透性和保留效果、药物目标。

目录

1. 介绍...........................................................695
2. 合成方法、表征和聚（L-谷氨酸）的生物特性.......................696

2.1.合成方法和表征............................................696

2.2.生物降能力................................................699

2.3.生物分布和生物相容性......................................699

1. 聚（L-谷氨酸）抗癌药共轭物.....................................700

3.1.蒽环霉素..................................................700

3.2.抗代谢物..................................................703

3.3.DNA结合蛋白药物..........................................703

3.4.紫杉醇....................................................703

3.5.喜树碱....................................................705

1. 使用PG作为靶向运输载体........................................706
2. EPR的调制效果.................................................708
3. 最新的聚（L-谷氨酸）的聚合物...................................709
4. 结论...........................................................711
5. 介绍

癌症治疗，尤其对疾病复发和转移的治疗效果有限主要由于其毒性。有前途的抗癌药物的候选品的有限的水溶解度、体内不稳定和非选择性是抗癌药物发展的道路最大的障碍。以前，发展新型的抗癌药物配方已经取得了很大影响，并确保药物的候选人的注入能力、稳定性和安全性。在1970年代中期，内斯多夫提出了一个聚合药物的共轭物模型，该模型增强了抗癌药物对抗肿瘤的传递性。他设想当一种抗癌药物是共轭聚合物载体时，其药理特性就可以被改变通过改变聚合物的物理化学属性。比如：一种不溶性药物可以通过引入增溶性的聚合物变成水溶性药物。同样的，如果在聚合物中引入靶向基团，那么，活性靶向也是可能的。不久之后，它就被人们意识到聚合药物共轭物有效提高吸收和持续时间更长，相对于肿瘤细胞来说，在正常组织内的其靶向目标基本不存在的。梅达创造的“增强的渗透率和保留效果”，也简称为EPR效应。这种现象是由于恶性肿瘤内皮无序的毛细管对大分子的渗透性比正常组织和缺乏功能性淋巴管实体肿瘤要大得多。通过显微镜观察肿瘤外周血管内皮细胞，发现其比正常血管内皮细胞具有更通透性。除了EPR作用之外，肿瘤细胞通过内吞作用显示出比正常细胞更强的吸收能力，其结果是增加了癌细胞的新陈代谢能力。迄今为止，几种合成聚合物已经成功的应用到临床试验，包括聚乙二醇、SMA、HPMA和聚谷氨酸。在癌症治疗的过程中，根据记录有一些聚合物有良好的反应。在本文中，我们讨论了PG在抗癌制剂中的应用。（注意区分PG和常用的PGA，这是常用作为聚（谷氨酸）的缩写）不像其他合成聚合物在临床上已经开始测试了，PG的独特之处在于L-谷氨酸通过酰胺键连接在一起而不是以非降解性碳碳键连接的。在L-谷氨酸的每个重复单元，向外伸展的自由羧基在中性PH值下显示负电荷，使得聚合物表现水溶性。羧基基团也为药物连接物提供了功能，不久之后就会认证，PG是可降解的和无毒的。这些特性使得PG成为一个有前途的候选品，并作为化学治疗的项目的选择性的聚合物共轭物的携带体。由于聚合物和细胞表面的负电荷体之间存在静力斥力，带负电荷的聚合物的细胞摄取吸收会成为阻碍。尽管PG作为这个角色在实体肿瘤没有异常，其没有减少EPR效应和在实体肿瘤中PG药物偶合物的累积和滞留。包含靶向配体的PG药共轭物的特异性受体介导作用提高聚合物吸收进入癌细胞的速度。

1. 合成方法、表征和聚（L-谷氨酸）的生物特性

2.1合成方法及表征

PG通常是由聚-L-谷氨酸-gamma;-苄酯在溴化氢的作用下移动苄基起到保护基团的作用。聚-L-谷氨酸-gamma;-苄酯的碱性水解已经被用于制备PG，因为其在碱性水解过程中容易产生外消旋化，以至于该方法不受欢迎。其他酯类，比如胡椒酯，也是会选择为聚谷氨酸的保护基团，因为它可以在温和的条件下被移除，使用的催化剂是三氟乙酸而不是溴化氢。PBLG的连续聚合物会通过缩肽偶联反应而被合成。然而，对于均聚物和骨架或者PBLG的随机聚合物的制备，卞酯谷氨酸的NCA三乙胺启示子是最常用的方法。各种溶剂是被用作反应介质，包括甲苯、二氧己环、氯化烷类和DMF。

引发剂的两种类型被作为在聚合物反应中的开环剂，相当于聚合作用的机理。在质子机制中，引发剂胺类通过攻击NCA的五号位而被酰化。在质子相互作用机制中，聚合物作用会形成非质子健，比如叔胺或者酚盐会作为常用基团。在链转移和链终止反应缺乏的情况下，相对聚合度[Pn]可得：[Pn]=[M]o/[I]o [M]o和[I]o分别是NCA的启动子和关键点启动因子。而且，这样的一个聚合物反应会产生泊松类型的相对质量分配，其分散度Pw/Pnlt;1.1，其中Pw是聚合度的衡量单位。在非质子聚合反应中，分散性大于1.1，因为不一样的起始点和传播途径。由于在非质子聚合中，双官能团中间体的存在使得聚合反应是扩散控制的最后阶段。还有已经发现，成熟化的聚合反应导致分子量的提高。实现高分子量、消除氯离子和水分变得至关重要，因为任何杂质反应都会影响胺引发剂或在传播链末尾NCA将会抑制高分子量的聚合。

卞酯基谷氨酸的NCA是可以用一个单一的步骤制备，其来自有光气或三氯甲基氯甲酸酯的商用的卞酯基谷氨酸。在特定的程序里，氨基酸或者氨基酸盐酸盐悬浮在惰性的和干燥的溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃，同时也允许在回流溶液中环化试剂的反应不均匀。在我们的经验中，二碳酸脂的使用会产生非常好的结果，这个优势就是化合物是固体，可以方便地处理有毒气体。我们已经发现，在四氢呋喃用作为溶剂时，这是很长令人满意的是用四氢呋喃浸没金属钠蒸馏而得到高纯度的NCA。

PG的合成路线从胺启示子开始的NCA开环聚合反应，其提供了相对较宽分子量的聚合物。最近戴明报道了通过零价镍催化剂（COD）催化的NCAs聚合物，这里的二吡啶是2，2-二吡啶和COD是1，5-环锌二烯。使用COD使得PBLG的相对分子量的形成，其被发现增加了线性的函数最初的单元启示子比率，表明了链转移和终止反应的缺失。聚合物具有一个较窄的分子量分布（Mw/Mn=1.05-1.15）和获得良好的收益。因为其“充满活力的”未来，这个聚合方法使得它有可能合成由PG和其他氨基酸组成的有定义性的嵌段共聚物。在化学化疗方面，这些共聚物的潜在应用还有待调查。蒂雷得和他的同事们公布了PG单分散衍生物的一般生物合成路线，其中在细菌载体人工基因编码是被表达的。关于PG药共轭物在体内来源于单分散PG的PG药共轭物预计可以成为可再生的和可预测的。然而，由于肿瘤脉管系统的异构性和渗透性，它可能有利于使用分散的PG药去配合，使得EPR的效果最大化。DNA重组的技术可能更适合生产一定大小治疗蛋白质的连接PG的融合蛋白的产品，比如干优素和粒细胞集落刺激因子。

聚谷氨酸就是由谷氨基酸组成的、有联系的、但是结构上有所不同的聚合物。在这个聚合物中，羧基和相邻单体的氨基之间通过酰胺键连接形成L-谷氨酸单体（图3）。这个反应条件温和和水溶性的聚合物可以和细菌相隔开，特别是不同于杆菌和真核生物。

聚合物并没有因为各种蛋白酶而失效，但在弱酸下会裂解成为谷氨酸单体，这里的聚（alpha;-谷氨酸）保留完整性。大概因为它的有限的可用性，在制备谷氨酸药物共轭物时忽略了聚（gamma;-谷氨酸）。

PG的粘度分子量(Mv)是由粘度测试法决定的，其公式是：[eta;]=4.1times;10^-5（Mv）^0.94。在马克方程指数值：[eta;]=KM^a_v ，给了聚合物分子形状的象征。0.5-0.8的值与盘绕线程相关，还有1.7-2.0的值与固定线有关。在无盐溶液，PH为7.0的条件下PG的粘度数据表明它仍然表现为随机线圈，尽管减少了构象的自由。凝胶渗透色谱法的介绍结合了微分粘度计、微分折射计、光散射探测器、详细的聚合物特性，包括了分子量、分子量分布、特性粘度、马克常数和分支信息。可以方便地获得校准的使用。

2.2生物降解能力

随着酸度的中点5.5升高，PG表现出构象变化是通过一个螺旋状形成一种棒状为了得到更加无规则的卷曲结构。在中性的PH值，PG预计将作为一个随机线圈存在。因此观察到PH对PG的酶促降解率的强烈的影响是不足为奇的。米勒表明肽键的酶促反应发生在随机线圈和相邻区域间。确实的，一个高度螺旋的内部结构（PHlt;5）和提高电荷密度（PHgt;5）减少了木瓜蛋白酶对PG的降解速度。用天门冬氨酸和L-谷氨酸的聚合物作为底物，Hayashi和Iwatsuki发现了退化率不仅由其结构控制的，而且由共聚单体的序列分布控制。对PG来说，药物分子的共轭物可以影响到PG聚合物的生物降解度。例如，通过三肽间隔器引入苯胺基到PG的侧链上，使共轭聚合物的降解性下降。根据键的性质用于连接药物分子到PG上。聚合物骨架的降解度未必总是会导致自由的释放药物。在木瓜蛋白酶的作用下，吸收共轭PG-阿霉素直接地通过酰胺键连接起来，结果导致谷氨酸寡聚物的形成。没有可测量的自由的阿霉素被发现在潜伏的媒介中。

在几项研究中，已经用分离的组织溶酶体酶探究PG的降解性及其衍生物。PG被发现比聚(天门冬氨酸)和聚（谷氨酸）更容易受溶酶体的影响。Kopecek和他的同事们得出结论：疏水性的共聚单体和带着羟基烷胺的羧基谷氨酸侧链的组合提升聚合物的溶酶体的降解性。他们进一步表明，尽管本身不包括这项研究中，非离子的PG衍生物聚（2羟乙基L-谷氨酸）的主要降解产物是三肽和四肽。最近来自美国华盛顿州西雅图的细胞疗法研究的结果表明了在PG溶酶体降解下L-谷氨酸单体形成。从这些研究获得的证据显示半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶B在PG溶酶体降解中起着关键性作用。

2.3生物分布和生物相容性

在生物分布、PG的生物相容性及其聚合物和衍生物的详细研究都是非常少的。赤松等人报道PG的生物分布通过肼链接器用PG连到DTPA上。在聚合物分子量约是11000下，该聚合物主要是恢复肾脏和尿道，并且在其他组织几乎没有积累。在封装PG注射后，每毫升的血液超过20%的注射剂量在血液中循环60分钟。MT和邓肯报道了带着其他疏水氨基酸的谷氨酸聚合物的生物分布。发现了它们的生物分布模型明显受到共聚物的组成的影响。另一方面，PG共聚物亲水性成分的引入降低了生物分布的影响。当PG共聚物的亲水性足够时，主要通过肾功能路线在网状内内皮系统的有限沉淀，然后将他们淘汰了。基于这些数据，它是合理推测PG药物共轭物的生物分布将会随着药物的使用和PG的羧基的修改程度而变化。

PG已经被证明比起在其他氨基酸中，在纤溶系统的激活情况表现不佳，并通过全血块溶解时间测定方法来测试的。带有酪氨酸的谷氨酸的聚合物显示当L-谷氨酸的共聚物摩尔比率超过4：1时，在100毫克/公斤的单静脉注射量其也会显示不出一般毒性和肝毒性。在药物载体数量要求PG是无毒的。在各种活体研究中，PG被用作控制物，PG一贯地被证明在单剂量800毫克/公斤或多个剂量的累积剂量为1.8

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