4,6-苄叉葡萄糖施密特试剂的合成毕业论文
2022-05-31 10:05
论文总字数：12806字
摘 要
本论文研究的是以葡萄糖为原料，用对甲苯磺酸（p-TSA）为催化剂,在苯甲醛二甲缩醛里合成4,6-苄叉基葡萄糖，再用苯甲酰基保护剩下的羟基，脱一位保护，最后在TMSOTf的作用下合成最终产物。
关键词：葡萄糖，苯甲醛二甲缩醛，苯甲酰基保护，TMSOTf
The synthesis of 4, 6-benzylidene glucose Schmidt reagent
Abstract
In the research of this thesis is based on glucose as raw material, using p-toluene sulfonic acid (p-TSA) as catalyst, synthesis of 4, 6 in the benzene formaldehyde dimethyl acetal - benzyl fork glucose, with the rest of the hydroxyl benzene formyl protection, take off a protection, finally under the action of TMSOTf synthesis of end product.
Key words: glucose, benzene, formaldehyde dimethyl acetal, benzene formyl protection, TMSOTf
目录
摘要 I
Abstract II
第一章 前言 1
1.1课题研究背景 1
1.2课题的研究目的和意义 4
1.3课题的研究手段 6
第二章 实验部分 7
2.1 实验试剂 7
2.2 实验仪器 8
2.3实验方法的建立 9
2.3.1 C-1位羟基的保护 9
2.3.2 糖基供体合成 9
2.4实验方法 9
2.4.1 4,6-苄叉葡萄糖的合成 9
2.4.2 4,6-苄叉葡萄糖的全苯甲酰化 10
2.4.3 2,3-二-苯甲酰基-4,,6-苄叉葡萄糖的合成 11
2.3.4 4,6-苄叉苯甲酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯 12
第三章 结语与展望 14
3.1 结语 14
3.1.1 4,6-苄叉葡萄糖的合成总结 14
3.2 展望 14
参考文献 16
致谢 18
第一章 前言
1.1课题研究背景
4,6-苄叉葡萄糖是合成多糖的中间体，多糖是由多个单糖分子通过糖苷键连接而成，是一类分子结构复杂且庞大的高分子化合物，它在高等植物、动物细胞膜及微生物细胞壁中广泛存在，是生命有机体不可缺少的部分[1]。自20世纪60年代以来，人们逐渐发现了多糖具有许多生物活性，而且多无毒，在国际上引起了日益广泛的重视，对糖及糖复合物的研究已逐渐成为生物学研究领域中新的热点，一些发达国家尤为重视[6]。其中β-葡聚糖因具有增强免疫活力、抗肿瘤活性、降低胆固醇和血脂等多种生理功能以及在食品的生产中作为脂肪替代物而成为国际食品领域研究与开发的热点[5]。β-葡聚糖的结构和功能性研究在自然界中D-葡聚糖是最为常见的多糖链，是由葡萄糖单体聚合而成的一类高分子多糖，D-葡聚糖分为α-型和β-型，淀粉是α-型葡聚糖，是机体能量的主要来源，不具备免疫等其他生物活性[16]；β-型葡聚糖主要是由β－（1，3）、β－（1，4）、β－（1，6）等葡聚糖组成。大量研究结果表明，D-葡聚糖的生物活性与其分子量、溶解度、黏度、支化度、链构象及结晶度有关。其中β-葡聚糖有多种不同的构象，一重和三重螺旋是其存在的主要高级结构形式，另外β-葡聚糖能依据相对分子质量、分子间氢键的不同而形成不同的高级结构。而多数具有突出生物学活性的葡聚多糖都以β-（1，3）糖苷键连接，其它具有生物学活性的多糖也多是β-构型，但β-构型与多糖生物学活性的具体作用机制仍不详[14]。至今已发现大多数具有抗肿瘤活性的多糖都具有β-（1，3）-D 葡聚糖的主链结构。试验结果证明，以单螺旋和三螺旋构象存在的β-（1，3）-D 葡聚糖最具有生理活性。葡聚糖到底以何种构象存在，这与当时所处的溶液环境，葡聚糖与溶液间的相互作用以及所采用处理方式有关[18]。但同样具有β-（1，3）-D 葡聚糖主链结构的茯苓多糖和海带多糖几乎没有抑瘤活性，这表明主链结构并不是多糖抗肿瘤活性的最基本原因。分子量过大或过小，多糖活性都不高，一般中等分子量的多糖活性最高；衍生化后提高多糖的溶解度在一定程度和条件下可以提高多糖的药理活性，如不溶于水的β-葡聚糖经过部分羧甲基化后，水溶性提高，其抗肿瘤的能力也相应提高[3]，此外，多糖中乙酞基的数量和位置对多糖的活性影响也很大。一般而言，具有少量分支度（小于3％），分子量适中并且在水中溶解度较高的多糖具有较高的抑瘤活性。医学研究已证实β-葡聚糖具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗辐射、降血糖、降血脂、保肝等多种生物活性和功能[7]，并且具有以下特点：1.优良免疫激活剂；2. 强大的自由基清除剂；3. 激活巨噬细胞、噬中性细胞等清除由辐射造成细胞分解碎片；4. 能够使巨噬细胞辨别和破坏变异细胞；5. 协助受损组织如淋巴组织细胞加速恢复产生细胞素（IL-1）；6. 促使包括抗生素，抗真菌[4]，抗寄生药在内的其他药物更好地发挥效用；7. 低血液中的低密度脂肪，提高高密度脂肪，减少高血脂的发生。成为药理学尤其是免疫药理学研究的热点，国内外对β-葡聚糖的研究发展迅速，葡聚糖的结构具有多样性。糖苷键的类型有 :(1,6)、(1,4)、(1,3) 三种。葡聚糖都是由葡萄糖单体构成的。如果形成的葡聚糖是α-葡聚糖 ,则它属于淀粉;如果形成的是β- 葡聚糖,则为本文所讨论之物。例如,美国某研究所的菌种 NRRLB-512 发酵产生的葡聚糖有 95 %的β- (1 ,6)糖苷键 , 余可分为β- (1 ,3)和β-(1,4) 糖苷键。同样,不同来源的葡聚糖其结构也不同 ,如从植物鬼臼根的沸水提取液中分离出来的一个水溶性葡聚糖,其化学结构为 (1,4)-葡聚糖,残基为主链,并在 6-O 位有侧链;又如:从徐长卿中获得的葡聚糖主链由α-D-葡聚糖残基组成 ,其侧链由(1,4) 和 (1 , 6) 连接的葡聚糖残基构成 ,每5个葡聚糖残基组成的重复单元有一个分支,位于主链葡聚糖残基的6-O位上。葡聚糖的相对分子质量相差很大,但大多在100 万以上,属于大分子物质 , 也有相对分子质量较小的,各种葡聚糖的相对分子质量随不同来源和结构而异 , 物化性质也有所不同,如水溶性、持水力、粘稠度、口感等。在制糖工业上感兴趣的是相对分子质量在40000以下的,因为这些葡聚糖能够通过制糖的过滤网膜而进入煮糖结晶工段中 , 所以在制糖分析中 ICUMAS 指定以相对分子质量40000者为标准葡聚糖。又如，用于做人造血浆的葡聚糖 , 其相对分子质量为 24 000 ,相对分子质量小溶解度增大。葡聚糖的来源也具有多样性 , 有的从植物中提取。如从中草药中提取的徐长卿葡聚糖、鬼臼葡聚糖 ; 从大麦中提取的β-葡聚糖、从谷类和薯类中提取的食用纤维聚糖 ; 由玉米和马铃薯淀粉制备的低热葡聚糖。葡聚糖作为保健食品和药品已逐渐为人们所认识,人们开始重视葡聚糖的开发。尤其在生物活性方面, 近年来很受重视, 研制出了一系列产品, 多种葡聚糖已成为临床必备药品。目前国际上食用(药用)菌的医疗保健品走俏,正朝抗癌、 增寿、 强力、益智、美容以及提高免疫力和防止衰老等为特点的系列制品的开发。食用菌的深加工发展很快,随着对真菌药理作用研究深入到分子生物学水平, 对庞大的药用真菌类群进行广泛而深入的筛选研制,猪苓多糖已制成片、针剂用于临床, 为癌症化疗的辅助治疗剂,并已成为治疗慢性乙型肝炎的良药之一。三明真菌研究所研制的银孢糖浆、冠脉乐片、银蜜片等, 其它单位也研制生产了云芝肝泰冲剂、 肾宝、 灵芝注射液、 羧甲基茯苓多糖注射液、 香菇多糖注射液、 虫草精、肾炎康胶囊等几十种产品都已投放市场。而且还调制成各种各样的复方保健药物、饮料、食品,有益健康,防治疾病, 成为探索和发掘新药制剂的重要领域之一, 显示广阔的发展前景。Noman Mier 等 ,从 175种不同真菌中发现 79种中的生物活性成分有抑制昆虫生长作用, 因此有望从中分离出新的杀虫化合物, 真菌将是很有前景的杀虫剂药源。目前对各种多糖的作用机理的解释还不完善, 尚有许多种类不能人工栽培, 加之生境不同、培养条件不同、提取分离技术不同都会造成多糖结构上的差异, 因而影响其活性。准确地分析多糖的结构是认识、改造多糖的前提,而且是多糖研究的难点之一。国内研究工作者在葡聚糖的分离纯化、 生物活性和化学组成方面做了一定量的工作,而在结构分析方面却没有深入。我国幅原辽阔, 气候地形多变,真菌资源丰富。传统药用、试验药用、 试验药效显著及民间药用的真菌有387种,分属51科137属。对我国丰富的葡聚糖分离纯化, 利用现有的波谱技术及其它分析方法, 对其一级结构进行确定, 是发挥我们的优势和与国际接轨的突破点。随着糖化学分离、 提纯、 合成和分子生物学、医学研究的不断深入和多糖制药工艺的进一步发展, 以及用于活性基因研究的先进仪器的应用, 可以预料, 食用菌具有的显著生物效应, 将导致新的研究方向的出现。葡聚糖今后在生物学中将起着越来越重要的作用。有的从废啤酒酵母自溶残渣制碱不溶性葡聚糖。有的来自于单细胞和多细胞，而4,6苄叉葡萄糖作为合成多糖的主要中间体具有极为重要的作用，相关的制备4,6苄叉葡萄糖的文献已被报道研究。
1.2课题的研究目的和意义
β-葡聚糖能活化巨噬细胞、嗜中性白血球等，从而提高白细胞素、细胞分裂素和特殊抗体的含量，全面刺激机体的免疫系统。大量实验表明，β-葡聚糖可促进体内IgM抗体的产生，以提高体液的免疫能力[11]。此外，β-葡聚糖尚有清除游离基、抗辐射、溶解胆固醇，预防高脂血症及抵抗滤过性病毒、真菌、细菌等引起的感染等作用，故广泛用于医药、食品、化妆品等行业。研究发现，β-葡聚糖可以作为生命活动中起核心作用的遗传物质，能够控制细胞分裂和分化，调节细胞生长，在治疗肿瘤、肝炎、心血管、糖尿病和降血脂、抗衰老等方面有独特的生物活性。在多个发达国家，β-葡聚已经被广泛应用于食品保健、美容护肤等行业[9]。随着经济的快速发展，人民生活水平的日益提高，人们对医药的健康度的需求也在不断上升。因此研制具有抗病治疗的药物是刻不容缓的。4,6-苄叉基-D-葡萄糖(简称BG)是国内外文献新近合成的一种具有抗癌作用的化合物。临床报道，BG对晚期癌症患者有显著疗效, 长期大剂量应用无细胞毒类药物不良反应。此外BG作为合成β-葡聚糖的中间体具有重要意义[8]，β-葡聚糖的生物合成手段已被应用于工业，但对于β-葡聚糖的提纯与纯化是一个相当困难的过程，化学合成葡聚糖具有以下优点：（1）化学合成的葡聚糖有确定的结构且纯度高，可有效地确定并计算出临床治疗的剂量；(2)所合成的低聚糖有利于构效关系的研究，可更精确地给出发挥生物活性的最小重复单元；(3)非天然的衍生物可以很容易地由天然的模型获得灵感进行先导化合物的设计，并进一步合成出来。因此，本课题研究以BG为目的产物，研究其制备合成方法将会对β-葡聚糖的合成与生产提供一个良好的途径[15]。早在上世纪80年代末，美国科学家发现大麦特别是裸大麦(青稞)中的β-葡聚糖具有降血脂、降胆固醇和预防心血管疾病的作用，后来，β-葡聚糖的调节血糖、提高免疫力、抗肿瘤的作用陆续被发现，引起了全世界的广泛关注。目前，生物医学界普遍认为β-葡聚糖具有清肠、降低胆固醇、调节血糖、提高免疫力等四大生理作用。燕麦中特别是在燕麦麸皮中可溶性纤维含量较高，其有效成分除和其他食用纤维一样具有通便作用以外，还能够降低人体胆固醇的合成。由于β-葡聚糖和水混合后具有粘性，食用后降低了肠胃道吸收脂肪的速率。据报道，β-葡聚糖能够降低造成心血管疾病的低密度脂蛋白，保持和提高防止动脉粥样硬化的高密度脂蛋白的含量。一种名为washonupana的蜡质大麦能引起胆固醇含量和低密度脂蛋白的减少。β-葡聚糖还能控制血糖的水平。一些糖尿病患者食用高燕麦纤维食物后可减轻依赖于胰岛素的治疗。尽管在一些研究中也提到燕麦中亚油酸及燕麦、大麦中三甘油脂和大麦中的生育三烯酚也具有降脂作用，但在这些因子中，当今的研究重点仍是燕麦，大麦，小麦和其他谷物中的β-葡聚糖。葡聚糖还具有低热值，抗龋齿功能。龋齿的形成实际上是口腔食物经唾液酶降解后，其分解物沉积在牙齿上，这些物质大部分为胶质物，由于这些物质营养比较丰富，很容易被口腔中的微生物利用，特别是一些产酸微生物，这些微生物的分泌物会对牙齿产生不同程度的腐蚀，久而久之牙齿会变的脆弱，而小麦麸皮制备的低聚糖属于难消化糖，口腔中的微生物不能利用这种糖源，因此具有抗龋齿功能；另外由于人体缺乏水解该聚糖的酶系，其能量值很低，又由于其代谢不受胰岛素调节控制，因此该聚糖产品是糖尿病，肥胖病，高血脂等病人的理想糖源。β-葡聚糖是食用纤维的组成部分。食用纤维对人体的作用已为广泛地了解。一个最主要的功能是预防肠癌。医学上的解释是食用纤维减少肠道黏膜和致癌物质的接触，从而使肠内物质快速通过内脏。由于结肠内微生物的作用，β-葡聚糖分解生成挥发性脂肪酸，降低了pH值，从而降低了胆酸的脱羟基作用。这一结果降低了第一级胆酸转换到第二级胆酸，如肿瘤促进剂的脱氧胆酸，起到了抑制一些肿瘤微生物的作用。早在20世纪40年代，就有人发现酵母细胞中存在一种活性物质具有免疫刺激作用，但不知是哪种物质。一直到20世纪60年代，才发现这种活性物质正是ß-葡聚糖。20世纪70年代，ß-葡聚糖开始用于治疗人的疾病。ß-葡聚糖可以加强巨噬细胞的活性及吞噬能力，起到抗癌的功效。ß-葡聚糖可以增强高等哺乳动物血浆内补体系统的溶菌功能，还可以促进细胞毒性D细胞的分化，以及促进由E细胞分化而来的浆细胞产生专一性抗体的功能，从而促使免疫机能的增加，进而提高免疫能力。ß-葡聚糖能有效提高动物机体免疫能力，形成保护，这在许多动物包括人体在内都得到了实验证明，ß-葡聚糖具有免疫保护的功能。
1.3课题的研究手段
本课题研究以BG为目的产物，研究其制备合成方法，以葡萄糖为原料，用对甲苯磺酸（p-TSA）为催化剂,在苯甲醛二甲缩醛里合成4,6-苄叉基葡萄糖，再用苯甲酰基保护剩下的羟基，脱一位保护，最后在TMSOTf的作用下合成最终产物。
第二章 实验部分
2.1 实验试剂
表2-1 实验试剂
