苯巴比妥回收品处理方法的改进毕业论文
2022-05-26 09:05
论文总字数：14471字
摘 要
苯巴比妥是一种抗癫痫药物，自20世纪初就一直被使用。因其成本相对较低，成本效益比例较可观，低于目前使用的其他抗癫痫药物。本文对其工艺合成进行了相关简介，主要利用苯基乙基丙二酸二乙酯和尿素进行缩合反应，并利用甲醇钠滴加，得到苯巴比妥钠，再利用盐酸进行中和，得到苯巴比妥。而其在生产过程中产生的回收品一直没有被很好的处理，本文对苯巴比妥回收品的处理方法进行了相关研究，考虑利用苯巴比妥微酸性的特点，采用碱溶酸析的方法对其进行处理，同时利用活性炭具有吸附，去油的特点，对回收品进行进一步的处理，通过碱溶酸析和活性炭吸附，去油的方法，使苯巴比妥回收品变成合格的苯巴比妥精品，并通过一系列的化学实验，检测其是否为合格的苯巴比妥精品。
关键词：苯巴比妥 合成 生产 回收品 碱溶酸析
Abstract
Phenobarbital is an antiepileptic drug, has been used since the beginning of the twentieth Century. Because of its relatively low cost, the cost-effectiveness ratio is considerable, lower than the current use of other antiepileptic drugs. The on the synthesis process were introduction, the main use of condensation reaction of phenyl ethyl malonic acid diethyl ester and urea, and the use of sodium methoxide dropping, phenobarbital, using hydrochloric acid to neutralize and phenobarbital. And which is generated in the production process for recycling has not been very good, in this paper, the processing method of phenobarbital recyclables were related research, taking advantage of the characteristics of phenobarbital was slightly acidic, by alkali extraction and acid precipitation method to deal with it, at the same time, the use of activated carbon adsorption and the characteristics of oil and the recycling for further processing, by alkali soluble and acid precipitation and adsorption on activated carbon, oil, phenobarbital recyclables into qualified phenobarbital boutique, and through a series of experiments in chemistry, to detect whether it is qualified for phenobarbital boutique.
Keywords: Phenobarbital synthesis recycling production of alkali dissolution and acid precipitation
目录
摘 要 I
Abstract II
目录 III
第一章 文 献 综 述 1
1.1前言 1
1.2 苯巴比妥药物简介 1
1.3 目前苯巴比妥合成的研究成果 3
1.4 苯巴比妥在工业生产上的优化 4
1.5 总结 4
第二章 南通精华制药苯巴比妥的生产工艺 5
2.1化学反应过程 5
2.1.1主反应 5
2.1.2副反应 6
2.2生产原料的简介 6
2.3工艺过程 7
2.4重点工艺控制 8
2.5安全和劳动保护 8
2.6物料平衡 9
第三章 苯巴比妥回收品的处理方法 10
3.1实验原理 10
3.2苯巴比妥回收品的处理实验 10
3.2.1碱溶酸析 10
3.2.2处理后的回收品精制 10
3.3检测与数据处理 11
3.3.1性状 12
3.3.2鉴别 12
3.3.3熔点 13
3.3.4酸度 13
3.3.6干燥失重（≤1.0% USP、≤0.5% Ph.Eur） 13
3.3.7硫酸灰份（≤0.1% Ph.Eur）、炽灼残渣（≤0.15% USP） 14
3.3.8有关物质 14
3.3.9含量测定[USP 98.0-101.0%按干燥品计算] 15
4.1碱溶酸析 16
4.1.1原料配比 16
4.1.2工艺流程图 17
4.1.3操作程序 17
4.2精制 18
4.2.1原料配比 18
4.2.2操作流程 18
4.3重点工艺控制 18
第五章 总结与生产建议 20
5.1全文结论 20
5.2关于生产的意见与建议 20
致谢 23
第一章 文 献 综 述
1.1前言
癫痫影响全世界6000多万人，其中80%以上生活在资源匮乏的国家。其中人中存在大量人数得不到适当以及有效的治疗，因为存在经济、法律、社会、文化等各种不同的障碍，而且由于抗癫痫的药物的利润不高，很多制药艾叶对其领域缺乏兴趣。由于大量的癫痫症患者得不到适当及有效的治疗，就会面临灾难性的严重的社会后果，包括污名和歧视，甚至可能有部分患者会死于癫痫发作。只有广泛提供有效的抗癫痫治疗，才能降低与癫痫相关的发病率和过早死亡率，并减轻该病对卫生保健系统造成的巨大经济负担。
1.2 苯巴比妥药物简介
苯巴比妥是一种有效的抗癫痫药物，自20世纪初就一直在使用。因为其生产成本相对其他药物是比较低的，而其成本和效益的相对比例比较可观，其比例低于目前使用的其它任何的抗癫痫症药物，使得该药在一些低收入以及一些中等收入的国家中的家庭可负担得起，并适合这些中等国家使用，因为在那些低收入的地方，成本效益常常比其它一些事项更为重要。此外，该药的半衰期使之有可能每天仅服用一剂，这就比较方便。因此苯巴比妥的工业化生产具有可观的前景。
经过临床使用，苯巴比妥被发现还有降低黄疸的作用，可以有效治疗新生儿黄疸。新生儿高胆红素黄疸是一种常见的儿科疾病。高胆红素红血球破坏降解的一种产物，由于新生儿肝脏功能还不健全，不能将胆红素很快排除，使血液中胆红素高于正常 所至的黄疸。使用苯巴比妥后，可以诱导肝细胞微粒体的药物代谢酶，使其代谢增加，而促进胆红素的代谢，降低了血液中胆红素的浓度，使黄疸消退。最近还有应用苯巴比妥治疗急性黄疸型肝炎的报道。到了五十年代，光照疗法被偶然发现能够安全有效的降低婴儿胆红素水平，于是苯巴比妥药物很快被取代了。
巴比妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药, 是巴比妥酸的衍生物, 它具有如下基本结构: ①巴比妥酸环状丙二酰脲; ②取代基部分。巴比妥酸类药物基本结构通式为: C12H12N2O3
巴比妥类药物通常为白色结晶或结晶性粉末, 具有一定的熔点; 在空气中稳定, 加热都能升华; 一般微溶或极微溶于水, 易溶于乙醚等有机溶剂; 其钠盐易溶于水,
而难溶于有机溶剂; 六元环结构较稳定, 遇酸、氧化剂、还原剂时, 一般情况下环不会破裂, 遇碱共热就开环, 并产生氨气。但是由于5 位取代基R1 和R2 不同, 形成了不同的巴比妥类药物, 因而也就具有不同的物理化学性质, 临床上常用药物多为巴比妥酸的5, 5- 二取代衍生物, 少数为1, 5, 5- 三取代物或C2 位为硫代巴比妥酸的5, 5- 二取代衍生物。苯巴比妥即是其衍生物之一, 又名鲁米那, 5 - 乙基- 5 - 苯基巴比妥酸, 英文名称为phenobarbital。其结构式如下:
1.3 目前苯巴比妥合成的研究成果
目前, 苯巴比妥合成工艺主要采用如上图的路线, 以苯乙酸乙酯为原料, 在醇钠催化下, 再与草酸酯进行Claisen 酯缩合后, 加热脱羧, 制得2- 苯基丙二酸二乙酯; 再经烃化引入乙基; 最后与脲缩合, 经酸化即得苯巴比妥。该法中主要中间体苯丙二酸二乙酯, 在无水条件下制备, 用乙醚洗出, 乙醚溶液用稀硫酸溶液洗涤, 然后无水硫酸钠干燥乙醚溶液, 蒸除乙醚; 残留物在175℃高温下脱羧, 再收集158- 162℃馏分得到。收率虽然达80%, 但操作繁琐, 生产成本高,使用乙醚容易产生生产事故, 生产废液对环境造成一定程度的污染。
为了降低苯巴比妥的生产成本, 简化操作, 提高劳动保护, 为社会节约人力、物力和财力, 本研究如图2 的合成路线。以苯乙酸乙酯为原料, 在醇钠催化下, 再与碳酸二乙酯进行Claisen 酯缩合后, 不经加热脱羧, 直接得到2- 苯基丙二酸二乙酯。
1.4 苯巴比妥在工业生产上的优化
现根据欧洲药典规定，Ｐｈ．Ｅｕｒ．７．１质量要求与Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０相比，增加了有关物质（未知杂质小于或等于０．１％，总杂质小于或等于０．２％）一项。通过对现有生产现状分析，苯巴比妥精品（Ｐｈ．Ｅｕｒ．７．１版本）合格率较低。为了保证产品能够完全符合Ｐｈ．Ｅｕｒ．７．１质量标准，通过对甲醇钠滴加温度、甲乙醇回收终点温度、精制投料配比的实验研究，对工艺控制点进行优化.经研究确认，苯巴比妥的最佳生产工艺为：甲醇钠滴加温度６７～６９℃，甲乙醇回收终点温度９６～１００℃，苯巴比妥粗品与乙醇最佳投料质量比１∶１．２５，在此条件下，其质量达到Ｐｈ．Ｅｕｒ．７．１版本的质量标准。
1.5 总结
苯巴比妥作为原料药，远销国内外，具有较好的市场前景。如今，苯巴比妥已经不是一线安眠药。作为一种普遍性中枢抑制药，它仍然是一种重要的抗癫痫药，它甚至还被用来治疗宠物的癫痫。经过了近一个世纪的历程，苯巴比妥到现在还很有市场。它的一个重要吸引力，尤其是对发展中国家来说，是它的低廉的价格。
第二章 南通精华制药苯巴比妥的生产工艺
2.1化学反应过程
2.1.1主反应
2.1.1.1缩合反应
2.1.1.2中和反应
2.1.2副反应
2.2生产原料的简介
名 称 | 分子量 | 性状 |
苯基乙基丙二酸二乙酯 | 264 | 无色或微黄色油状液体 |
甲醇钠甲醇溶液 | 54.04 | 无色或淡黄色粘稠液体 |
乙酸乙酯 | 88.11 | 无色透明液体，有芳香味 |
活性炭 | 12.01 | 本品为黑色粉末，无臭，无味，无砂性 |
合成盐酸 | 36.46 | 无色或淡黄色透明液体 |
尿素 | 60.06 | 白色粒状结晶 |
2.3工艺过程
2.3.1检查、复核物料的品名、规格、质量、重量。
2.3.2将缩合锅用水冲洗干净后，检查各考克阀门及搅拌运转正常后抽入回收甲乙醇，加热回流洗涤反应锅，冷却后收集锅内及回流管内的甲乙醇，反应锅减压干燥至100 ℃以上，再继续干燥40 分钟，冷却至 20℃左右，并检查锅内是否干燥，有无渗漏，确保无水反应。
2.3.3将符合规定的甲醇钠甲醇溶液计量抽入干燥的甲醇钠预热锅中，再抽入计量的乙酸乙酯，开回流阀门，缓慢加热回流30分钟，温度维持在59 ℃，停止加热，并关闭回流阀门,待滴加。
2.3.4按原料配比准确称量苯基乙基丙二酸二乙酯和尿素，然后把苯基乙基丙二酸二乙酯抽入缩合锅中，打开入孔，开动搅拌，投入尿素并盖好入孔，缓慢升温加热至60 ℃，保温反应半小时。然后把甲醇钠预热锅排空阀门打开，将预先处理好的甲醇钠，用 3小时均匀滴加于反应锅内，温度始终控制在 59-60℃直至滴完，继续保温反应 1.5小时,在常压下缓慢加热回收甲乙醇（ 3-4小时）。
2.3.5当锅内料液温升至87 ℃（含87 ℃）以上后，密切注意锅内料液粘稠状况，适时开真空减压回收数分钟至料液粘稠发泡时，立即打开锅底阀门，将铅头旋上，同时夹层进饮用水冷却，排空后，立即打开冰水阀门加入冰水 适量，同时打开入孔迅速投入 500kg碎冰。当锅内温度降至常温以下时关闭反应锅夹层水阀，用空压压尽反应锅夹层内水，确保 30分钟内使钠盐溶液温度降至10 ℃以下，
2.3.6提前10 分钟开盐水冷却脱色锅，再将钠盐溶液打入脱色锅，加入活性炭后压滤中和。
2.3.7缩合锅如有未溶解的钠盐，可再加冰水及碎冰，将其溶解完全，照上述操作甩滤、脱色。
2.3.8每只中和锅(每批缩合液分成2只中和锅中和)内加入预热至近沸的饮用水 ，并加入适量盐酸作底酸，开搅拌，锅内温度控制在40 ℃，把脱色好的钠盐溶液压滤至中和锅内进行中和，及时测试料液pH在2-3之间，如超标可补加适量盐酸，使中和锅内料液始终保持pH2-3至中和结束。用饮用水洗涤脱色锅，压滤机及管道，再用压缩空气将压滤机及管道压干后，中和锅夹层方可开冷却至料液冷到 15℃以下，复测pH=2-3不变，放料甩滤。每批料液均分3次离心机甩完，每离心机用适量的饮用水洗涤至中性（pH=6～7），然后甩滤2小时，后停机出料。
2.3.9将苯巴比妥粗品准确称重，填好传票，放置于粗品周转间，并作好记录，填写好请验单，待化验合格后传入下工序。
2.3.10生产结束后及时做好相关记录，按照设备清洁SOP清洁设备。
2.4重点工艺控制
2.4.1缩合反应为无水反应，整个反应过程要注意防止水分的带入。投料前必须检查缩合锅是否烘干，加冰水的阀门是否全部关好，是否渗漏，确认无误后方可投料；投冰水前必须检查与另一只缩合锅连接的两只阀门是否关好，确认无误后方可打开冰水锅总阀门向已回收结束的缩合锅内加冰水；向冰水锅内加入水前必须关好冰水锅下料口总阀门以及与缩合锅连接的全部阀门。
2.4.2滴加甲醇钠时温度要严格控制在60-63℃之间，3小时内均匀滴加结束。
2.4.3苯巴比妥钠盐溶液在中和过程中要始终保持料液酸性，中和完毕，pH=2-3 不变。
2.4.4苯巴比妥粗品必须用水冲洗至pH=6-7然后再离心2小时后方可出料，确保苯巴比妥粗品干燥失重合格。
2.4.5对关键工艺参数进行检查和复核。
2.5安全和劳动保护
2.5.1本岗位涉及的乙酸乙酯，甲乙醇，属易燃品，生产场所严禁明火。设备检修需动火前，必须对设备进行清洗置换，并办理相关动火手续后方可动火。
2.5.2甲醇钠具有强碱性，对皮肤有腐蚀性，盐酸有腐蚀性，溅到皮肤上有刺激性剧痛，操作者应穿戴好劳护用品。
2.5.3严格按照岗位安全操作规程操作。
2.6物料平衡
2.6.1收率
2.6.2 物料平衡控制
本工序收率允许范围: 80%-91%
第三章 苯巴比妥回收品的处理方法
3.1实验原理
苯巴比妥药物为环状酰脲类镇静催眠药，是巴比妥酸的衍生物，工业生产中通常以苯基乙基丙二酸二乙酯和尿素为原料，在甲醇钠催化剂下缩合而得。多年来，关于苯巴比妥回收品如何处理变成合格的苯巴比妥成品一直是公司较重视的课题。我们利用苯巴比妥微酸性的特点，考虑对回收品进行碱溶酸析，并利用活性炭脱色去油的方法来提高苯巴比妥回收品经处理后的产品质量水平。
拟采用的研究手段：
1．碱溶酸析，活性炭脱色去油来得到合格的苯巴比妥粗品；
2．经处理后的粗品，对其进行测定检查，看是否符合《中国药典》所规定的各项指标。
3.2苯巴比妥回收品的处理实验
3.2.1碱溶酸析
取苯巴比妥精制母液回收品300g，氢氧化钠（工业用）57.0g，活性炭15g，加入3000ml的三口烧瓶中，取1500ml水加入溶解，搅拌，并溶解2小时。溶解后经过过滤，取滤液备用。
取一3000ml烧杯，在其中加入含量为30%工业盐酸150ml，将上述滤液加入烧杯中，测定烧杯中PH值，用盐酸滴加，调节PH值，使其PH值调节至2-3，继续搅拌1小时后，继续过滤，并用水不断冲洗滤饼，测定水洗液PH值，使其呈现为中性，即PH=6-7。
取上述滤饼，并抽干，称得250g干品，计算其收率为83.3%。经检测其质量与苯巴比妥粗品相当，含量为98.9%，杂质为0.2%
3.2.2处理后的回收品精制
取一3000ml三口烧瓶，加入工业乙醇1560ml，加入上述250g处理好的苯巴比妥回收品干品，并加入活性炭6g，并加热回流1小时，取料液过滤，待滤液结晶冷却60℃后，保温析晶2小时后过滤，取滤饼烘干，得到苯巴比妥精品238g，取上述处理好的苯巴比妥回收品精品进行检测。
3.3检测与数据处理
Ch.P.2010 | USP34 | Ph.Eur.7.0 | Ph.Eur.7.4/CEP(R0-REV03) | ||
1 | 性状 | 白色有光泽的结晶性粉末，无臭，味微苦 | 白色无味有光泽的结晶或白色结晶性粉末 | 白色结晶性粉末或物色结晶 | 白色结晶性粉末或物色结晶 |
2 | 溶解性 | ||||
3 | 鉴别 |
3）、IR | A:IR B:HPLC | B:IR C:TLC D:化学方法 | B：IR C:TLC 请支付后下载全文，论文总字数：14471字
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