三氟甲基硒代半胱氨酸和蛋氨酸衍生物的合成开题报告

 2020-02-20 09:02

1. 研究目的与意义(文献综述)

在生物活性分子上引入氟原子或含氟基团能有效地改变原来分子的理化性质以及药代动力学性质1。考虑到引入氟所带来的益处,越来越多的含氟化合物被应用于医药和农药等领域之中 1-3。近年来,在所有的含氟官能团中,三氟甲硒基因其独特的电性和较好的脂溶性,受到了化学家们越来越多的关注 4。硒是人体的必需元素,基础研究和临床研究数据表明,生物体中补充适量的硒具有预防和治疗各种类型癌症的作用,而生物体中硒含量不足会增加患癌的风险 5。由于自然界中缺乏天然的含三氟甲硒基的化合物,因此寻求简单的方法或高效的试剂将三氟甲硒基引入有机小分子中显得尤为重要。传统的将三氟甲硒基引入有机小分子的方法主要为:以TMSCF3/fluoride 6a-c、HCF3/base 6d,e或CF3I/TDAE 6f,g等混合物原位产生的三氟甲基阴离子为亲核试剂,与连二硒醚或者硒氰酸酯上的硒原子发生三氟甲基化反应,得到含有三氟甲硒基的产物。然而,这些三氟甲基化反应都有着或多或少的缺点,如:所需的反应条件比较苛刻、产率低或者是底物适用性较差。为了弥补这些不足,直接的三氟甲硒基化反应得到了发展。目前常见的直接三氟甲硒基化试剂主要有CuSeCF3 7a、Hg(SeCF3)2 7b、[Me4N][SeCF3] 7c、ClSeCF3 7d,e和[(bpy)Cu(SeCF3)shy;]2 8。其中[Me4N][SeCF3]是最方便也是最容易获得的三氟甲硒基源 9。因此我们选用[Me4N][SeCF3]作为直接的三氟甲硒基化试剂,来实现氨基酸衍生物的三氟甲硒基化。

L-硒代半胱氨酸是一种独特的,含有对动物必不可少的微量元素硒的天然氨基酸,并且可以根据mRNA上的UGA密码子直接并入蛋白质,因此它也被称为21号氨基酸 10。在蛋氨酸酶的存在下,L-硒代蛋氨酸可以抑制结肠癌细胞的生长并且诱导HCT-116细胞的凋亡 11。基于氟原子的特殊性质,我们尝试使用三氟甲基代替L-硒代半胱氨酸和L-硒代蛋氨酸分子中的甲基,希望能改变原有分子的亲脂性、溶解度等物理化学性质和药代动力学性质。因此,我们将设计制备合适氨基酸衍生物的前体与[Me4N][SeCF3]反应,以获得三氟甲基硒代半胱氨酸和蛋氨酸衍生物。


2. 研究的基本内容与方案

研究的基本内容与目标:利用高活性的三氟甲硒基化试剂[me3n][secf3],简单高效地实现丝氨酸以及高丝氨酸的三氟甲硒基化。

拟采用的技术方案如下

1、[me4n][secf3]的合成

首先,将烘好的schlenk瓶放入搅拌子并检查好气密性后,拿入手套箱中。然后,在手套箱中称取硒粉(1.58 g),加入dme(25 ml)和tmscf3(10 ml),另外称取me4nf(1.86 g)于样品瓶中,将反应瓶和样品瓶封好后拿出手套箱。接着,在氮气氛围下将反应瓶内的温度降至-78 oc后,向反应瓶中快速加入me4nf,维持-78 oc 反应1至2 h后,使其缓慢回到室温继续反应至24 h。

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3. 研究计划与安排

第1-2周:查阅相关文献资料,确定研究方案,完成开题报告。
第3-5周:制备[Me4N][SeCF3]并熟悉其物理与化学性质。

第6-12周:利用[Me4N][SeCF3]与合适的前体制备三氟甲基硒代蛋氨酸和半胱氨酸衍生物。
第13-14周:完成并修改毕业论文。
第15周:准备论文答辩。


4. 参考文献(12篇以上)

[1] (a)ojima, i. fluorine in medicinal chemistryand chemical biology; wiley-blackwell, 2009. (b) prakash reddy, v. organofluorine compounds in biology and medicine; elsevier, 2015.

[2] (a)zhou, y.; wang, j.; gu, z.; wang, s.; zhu, w.; acena, j. l.; soloshonok, v. a.; izawa, k.; liu, h. chem. rev. 2016, 116, 422. (b)yerien, d. e.; bonesi, s.; postigo, a. org.biomol. chem. 2016, 14, 8398.

[3] cavaliere, a.;probst, k. c.; westwell, a. d.; slusarczyk, m. future med. chem. 2017, 9, 1809. (d) meanwell, n. a. j. med. chem. 2018, 61, 5822.

[4] (a) hansch, c.; leo, a.; taft, r. w. chem. rev. 1991, 91, 165. (b) hansch,c.; leo, a. substituent constant forcorrelation analysis in chemistry and biology; wiley: new york, 1979.

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