年产10万吨的缬沙坦原料药的厂房设计开题报告

 2020-02-20 09:02

1. 研究目的与意义(文献综述)

缬沙坦(valsartan)是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(at1)受体拮抗剂,它选择性地作用于at1受体亚型,阻断angⅡ与at1受体的结合(其特异性拮抗at1受体的作用大于at2受体约20,000倍),从而抑制血管收缩和醛固酮的释放,产生降压作用。该品不作用于血管紧张素转换酶(ace)、肾素和其它受体,不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道;该品对血管紧张素转换酶没有抑制作用,不影响体内缓激肽水平,因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。 缬沙坦降低升高的血压,同时不影响心律。 对大多数患者,单剂口服2小时内产生降压效果,4-6小时达作用高峰,降压效果维持至服药后24小时以上,治疗2-4周后达最大降压疗效,并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

缬沙坦既可口服,也可静脉注射。临床研究表明静脉注射缬沙坦后,药时曲线为双相,其中分布相半衰期为1 h,清除相半衰期为9.5 h,在恒定状态下的分布容积为16.9 l,总体清除率为2.2 l/h,静脉注射后29%的药物以原型从尿中排出。口服缬沙坦胶囊后2 h血药浓度达峰值,衰期为7 h,口服缬沙坦溶液后1 h血药浓度达峰值,半衰期为7.5 h。口服胶囊中有7.3%、口服液有12.6%以原型从尿中排出。缬沙坦的血浆蛋白结合率为95%,生物利用度为25%,与食物合用时,其吸收率下降40%~50%。

因此,在全球范围内,缬沙坦是一款在治疗高血压证、充血性心力衰竭、后心肌梗塞方面极具应用前景的药物。本设计为年产10万吨缬沙坦原料药的厂房设计,将制定产品方案,设计工艺,进行工厂厂区布局设计和生产车间设计,对原料药合成过程中的物料、能量进行衡算,设备选型,并进行经济核算。

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2. 研究的基本内容与方案

1.查阅资料,选择生产工艺路线,并设计生产工艺流程。

缬沙坦的合成方法主要可以分为两大类:
(1)以联苯衍生物为中间原料,经过酯化、戊酰化、氢化、环合得到缬沙坦,是先合成主环结构和侧链,再环合制备四氮唑环;
(2)以 n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,经过酯化、戊酰化得到缬沙坦,是先合成四氮唑环,然后加上侧链。
上述方法中,第一类方法工艺路线长,合成步骤繁琐,操作复杂,采用三丁基叠氮化锡,污染严重,使用的原料毒性大,并且最后环合四氮唑,导致总收率低,生产成本高。第二类方法是以容易合成的 n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为起始物,再进行后续酯化、酰化,脱保护,水解反应得到缬沙坦,虽然工艺路线稍微缩短,但是中间体容易发生副反应,需要严格控制,采用三甲基硅醇水解,成本高,反应条件极为苛刻,在生产上需要摸索,得到合适的工艺条件。

本设计是在第二类方法的基础上,以 n-正戊酰基缬氨酸甲酯为起始原料,经加氢还原、精制制得。

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3. 研究计划与安排

第1-4周:查阅相关文献资料,明确研究内容,了解研究现状。确定方案,完成开题报告。

第5-8周:进行年产10万吨的缬沙坦原料药的厂房设计。

第9-12周:制作厂房设计图,工艺流程图等。

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4. 参考文献(12篇以上)

[1]浅谈固体制剂车间的工艺设计[j]. 韩丽娟.广东化工.2016,43(11):124

[2]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.《药品 gmp 指南》[m].北

京:中国医药科技出版社,2011 年 8 月

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