使用临时导向基团的苯甲醛与芳烃的直接脱氢芳基化反应外文翻译资料

2021-12-25 04:12

英语原文共 4 页

使用临时导向基团的苯甲醛与芳烃的直接脱氢芳基化反应

摘要：首次报道了临时导向策略在醛类与芳烃的直接氧化脱氢芳基化反应中的应用。该方法具有温和的反应条件，良好的官能团相容性和良好的区域选择性，应该在新医药和材料开发和发现过程中得到广泛应用。

近年来，发展无导向基团参与的Ｃ—Ｈ键官能化反应成为相关研究领域关注的焦点，该类反应不仅有望实现导向碳氢键活化不能实现的新区域选择性，还可用于不适合修饰导向基团的底物。然而在底物中不存在导向基团时，Ｃ—Ｈ键活化过程中由于缺少底物与过渡金属中心的环金属化鳌合作用，其转化效率会大幅降低；与此同时，由于缺少导向基团对过渡金属催化剂的引导作用，反应选择性通常也不可控。例如，对于无导向基团参与的钯催化芳香烃Ｃ—Ｈ键的官能化过程，需要大大过量的芳基底物推动反应进行，且反应区域选择性和底物普适性（局限于富电子芳香烃）仍需进一步改善。如何提高钯催化剂的催化活性，提高反应的合成效率以及控制反应的区域选择性是非导向碳氢键活化主要需要解决的问题

醛是生物活性化合物和有机功能材料中普遍存在的结构单元，是化学合成中的关键中间体。因此，开发以醛基作为导向基团的直接C-H官能化具有很高的价值。但是这种有前景的转化是一个挑战，因为醛对氧化剂的敏感性，不希望的金属插入到酰基C-H键中，以及弱的配位能力使得醛基易于被各种官能团竞争，包括酰胺，酯，甚至酮。为了解决这些问题，最近，开发了一个重要的临时导向基团（TDG）策略，即由醛和胺缩合形成的可逆亚胺作为临时导向基团。利用TDG策略，在2016年Yu报告了首次用alpha;-氨基酸形成可逆亚胺来促进脂肪酮的beta;-芳基化，和以芳基碘化物作芳基试剂邻甲基苯甲醛的苄基芳基化（方案1b）。然后，Lei和Hu， Li和Ge，Yu，Sorensen,和Bull使用不同的TDG完成了多种醛与芳基碘的芳基化（方案1c）。最近，Zhang，Li和Yan描述了在甘氨酸的帮助下原位生成TDG的邻甲基芳基醛与芳基碘化合物的B-H芳基化反应（方案1d）。尽管取得了这些重要进展，但所报道的醛与TDG的所有芳基化都是通过脱氢碘化与高活性芳基碘反应。据我们所知，迄今为止尚未报道将临时导向策略用于醛与芳烃的直接氧化脱氢芳基化，尽管它具有明显的步骤和原子经济优势。在本文中，我们描述了使用天然氨基酸作为TDG通过钯催化的芳烃与苯乙烯的直接氧化脱氢芳基化的发展（方案1e）。

基于上述开创性研究，我们推断氨基酸可以与苯甲醛可逆地缩合成亚胺。亚胺部分与氨基酸的羧基结合形成瞬时二齿导向基团，其可逆地结合到基质和金属中心，以辅助芳基C-H键的活化（方案1e）。因此，我们估计氨基酸将有助于实现苯甲醛与芳烃的直接氧化脱氢芳基化。我们还认识到，合适的氧化剂是避免苯甲醛过氧化和其他不希望的氧化反应的关键，同时确保其与TDG的相容性。考虑到这些因素，设想了使用TDG策略的钯催化的苯甲醛与芳烃的氧化脱氢芳基化。

最初，我们专注于以简单苯甲醛（1a）和茴香醚（2a）为底物，Pd（OAc）₂为催化剂，K₂S₂O₈为氧化剂进行氨基酸筛选（表1）。首先用乙酸作为添加剂在70℃下研究甘氨酸A1。不幸的是，没有观察到明显的反应（条目1）。考虑到三氟乙酸（TFA）和Pd（OAc）₂可以促进原位生成更具活性的[Pd（II）O₂CCF₃] 物质，只用TFA（5当量）代替乙酸再次建立相同的反应。令我们高兴的是，反应得到所需产物3a，产率为30％（条目2）。然后用TFA作为添加剂测试氨基酸结构的影响。虽然alpha;-氨基酸A1-A4给出相似的结果，但是季铵氨基酸A5和A6被证明是更好的TDG，后者是最好的（条目3-7）。还测试了beta;-氨基酸A7，其提供了较差的结果（条目8）。最近，Yu报道了使用2-吡啶酮作为配体促进Pd催化的芳烯烃的反应。因此，用2吡啶酮或3-（三氟甲基）-2-吡啶酮代替氨基酸进行反应，但没有发生反应[见支持信息（SI）]。减少A6的用量导致反应缓慢，而增加A6的用量并未显着提高产率（参见SI）。温度对反应有显着影响，优选60℃（条目9;参见SI）。接下来，研究了TFA的量，并且8当量的TFA给出了最好的结果（条目10;参见SI）。通过使用其他钯源，氧化剂和不同量的K₂ S ₂O ₈，进行相同的反应但效率较低（条目11-20;参见SI）。应该提到的是，当空气被氧气或氩气代替时，反应效率明显受到影响。还进行了一系列对照实验。在不存在Pd（OAc）₂，A6或TFA的情况下，反应不进行。显着地，乙酸和正丁胺分别不产生任何产物，并且乙酸和丁胺的简单混合物仅提供痕量产物（条目22-24）。这些结果证实了A6中亚胺和羧基部分的二齿螯合模式的重要性。因此，反应条件优化如下：Pd（OAc）₂（10mol％），氨基酸A6（40mol％），TFA（8.0当量），60℃。

在最佳反应条件下，将直接氧化脱氢芳基化反应应用于不同的苯甲醛和芳烃（方案2）。首先，用2a作为配对物测试苯甲醛的范围。在otho-，meta-或para-位置带有取代基的苯甲醛顺利地进行了与2a的脱氢芳基化，以良好的收率提供产物（3a-3p）。吸电子取代基（3b-3d，3g-3m）和给电子取代基（3e，3f，3n-3p）都具有良好的耐受性，它们的反应性没有显示出显着的差异。具有不同空间和电子性质（醚，烷基，卤化物，酯和硝基）的多种取代基与该方法相容，并且可以是用于进一步转化的通用手柄。特别值得注意的是反应中对碘苯甲醛（11）的性能。基于文献，10,11碳中心轴承I也是可能的芳基化位点（通过苯甲醛的脱氢碘化同型偶联）。令人惊奇的是，它仅以良好的收率提供交叉脱氢偶合产物（3l）。有趣的是，二取代的苯甲醛和萘基醛也是反应的合适底物，以良好的收率得到相应的产物（3q-3t）。应该提到的是，所有反应都具有苯甲醛的完全邻位选择性和苯甲醚的对位选择性，并且在分析反应混合物时没有检测到其它位置的产物。 3j，3k和3l的结构由单晶X射线衍射（见SI）证实。

接下来，测试了芳烃的范围（方案3）。考虑到间溴化苯甲醛1g在进一步转化中具有更广泛的用途，因此选择其作为芳基化底物。带有烷基（Me，Et，i-Pr和Ph; 2v-2y），醚（OEt和OPh; 2z和2aa）和卤化物（F和Cl; 2bb和2cc）的芳烃均反应平稳，得到相应的产品收益率很高。二取代芳烃也是有效的底物，以良好的产率（3dd-3ff）得到脱氢芳基化产物。值得注意的是，没有指导基团，单取代芳烃的位点选择性C-H官能化通常相当麻烦^4c，16，而该反应对单取代芳烃底物呈现完全对位选择性。目前，作为芳基化试剂的杂芳烃如噻吩，吲哚和吡咯不能获得令人满意的结果，并且在反应中使用大量过量的芳烃。关于杂芳烃作为底物和减少芳烃含量的进一步研究正在进行中。

为了深入了解反应机理，我们进行了环钯化中间体的捕获实验（方案4）。令人愉悦的是，从苯甲醛与化学计量的Pd（OAc）₂，A6和吡啶的反应中分离出环钯化中间体^4,5b，然后用苯甲醚，K ₂S₂ O₈和TFA处理中间体，得到3a，产率47％。在这些结果和相关文献的基础上，提出了苯乙醛与芳烃的直接氧化脱氢芳基化的暂定机理，如方案5所示。我们提出，第一步是从苯甲醛和A6酸促进亚胺中间体I的可逆形成。¹¹同时，活性Pd（O₂CCF₃）通过用TFA处理Pd（OAc）₂原位产生.¹⁵alpha;-亚氨基酸与钯金属的配位产生钯配合物II.^5d分子内C-H中间体II的钯化产生了五元环中间体III，可能通过一致的金属化 - 去质子化（CMD）过程.¹⁷过硫酸盐氧化中间体III得到Pd（IV）物质IV，^4f，18通过芳烃与ff或中间体V芳基化，然后随后的还原消除导致产物形成和Pd催化剂再生。

总之，瞬时引导策略成功地用于醛与芳烃的直接氧化脱氢芳基化反应。该方法具有温和的反应条件，良好的官能团相容性和良好的区域选择性，应该在新的医药和材料开发和发现过程中得到广泛应用。我们的实验室目前正在进行详细的机制和应用研究。我们在上述转化中显示的关键特征之一是我们可以在已知导致C-H官能化的官能团存在下选择性地官能化醛的邻位C-H键。因此，我们可以使用瞬时DG结合先前已知的方法，用我们新的C-H官能化方法选择性地合成多取代的芳基/联芳基化合物。我们通过顺序C-H官能化合成了四取代的芳烃和五取代的二芳基化合物。在不使用任何瞬时DG的第一功能化步骤中，Pd被引导至苯胺18和氨基甲酸酯19基团的邻位，具有完全的位点选择性。在具有瞬时DG的第二官能化步骤中，Pd指向醛基的邻位。因此，醛基可用作潜在引导基团，其仅在瞬时DG存在下起作用。

接下来，我们试图将我们的方法应用于药物分子的后期多样化。我们小组报道了由酸性磺酰胺基团引导的塞来昔布类似物上的各种C-H官能化。在这里，我们使用我们新开发的瞬态DG在塞来昔布类似物11上进行C-H氯化，溴化和酰胺化。值得注意的是，瞬时DG可以超越磺酰胺和吡唑的引导能力，具有完全的位点选择性，允许在另一个芳环上进行C-H官能化。芳基卤化物和苯胺的多功能性意味着该药物多样化的额外元素。也，该实施例清楚地证明了瞬时DG介导的C-H官能化方法如何潜在地用于含有多个配位位点（包括杂环）的药物中。

最后，为了证明我们新的C-H官能化方法的合成效用，将邻位官能化的苯甲醛产物进行各种环化反应以形成有价值的杂环。首先，邻氯苯甲醛与巯基乙酸乙酯反应形成多种苯并噻吩给电子和吸电子取代基均具有良好的耐受性，得到所需的苯并噻吩，产率中等至良好。有趣的是，塞来昔布类似物11-Cl也经历了平滑的环化，在其结构上产生另外的杂环。接下来，邻氨基苯甲醛与硝基烯烃13反应，形成具有不同取代的N-Ts1,2-二氢喹啉，具有优异至中等产率（表10）.22再次，对提供的酰胺化的塞来昔布类似物11-NHT进行环化。相应的产品收率很高。

总之，已经公开了一组使用瞬时DG策略的苯甲醛的邻-C（sp2）-H官能化方法。我们开发了Pd（II） - 催化的芳基化，氯化，溴化和Ir（III） - 催化的酰胺化，表明普遍存在且通用的醛基也可以作为各种转化的主管引导基团。瞬时形成的亚氨酸或亚胺引导基团可以超越其他引导官能团，例如酰胺，酯，氨基甲酸酯，磺酰胺和杂环，允许广泛的苯甲醛底物进行位点选择性C-H官能化。已经证明了通过顺序C-H官能化选择性合成多取代芳基/联芳基化合物。此外，我们的反应条件直接适用于塞来昔布类似物，允许药物分子的后期多样化。最后，我们证明了我们的邻位官能化产物可以很容易地转化为有价值的杂环，例如苯并噻吩和1,2-二氢喹啉。

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