摘 要

血栓性疾病的形成诱因有血栓的堵塞以及血栓的形成，严重的影响了人体循环体系的功能。针对血栓性疾病，抗栓治疗已成为当今主要采用的医治手段^[1,2]。利伐沙班治疗血栓疾病具有非常显著的疗效，但是其市场价格一直比较昂贵，使得其惠及的血栓疾病患者较少，降低药品成本将有着十分重要的意义^[3]。

在本文中，通过在武汉健民药业集团股份有限公司制药生产车间的实习经历积累的经验与对生产记录的学习，参考了《制药工程》、《药物制剂》、《药物制剂工程》等文献，在辅导老师与师兄的指导下，设计出了符合GMP、《GMP实施指南》的“年产100万片利伐沙班制剂车间”的工艺设计。

本毕业设计选用了合理的工艺流程路线，对相关数据完成了计算，进行了合理的设备选型及车间布置设计。本毕业设计主要内容有：制备工艺选择、物料与能量衡算、设备选型、定岗、定员等的相关描述及车间工艺流程图、车间平面布局图、管线分布图在内的五张图纸。

本次毕业设计在设计过程中得到了指导老师与师兄的理论支持和经验帮助。本设计的成功应用对优化利伐沙班片剂的工艺流程对提高我国抗血栓药物的研究水平，实现抗血栓药品的升级换代，对我国摆脱对此类进口品的依赖，实现该药国产化具有重要意义^[4]。

关键词：利伐沙班片； 片剂； 车间工艺设计

Abstract

Thrombotic diseases are a group of diseases of the circulatory system that seriously harm the human body, and are a frequent occurrence of the elderly population. For thrombotic diseases, antithrombotic therapy has become the main treatment method used today. Rivaroxaban has a great benefit to the treatment of thrombotic diseases. Unfortunately, its market price is so expensive that it benefits fewer patients with thrombotic diseases, makes it very important to reduce the cost of drugs’ production.

In this graduation design, through the experience accumulated in the internship experience in the pharmaceutical production workshop of Wuhan Jianmin Pharmaceutical Group Co., Ltd. and the study of production records, reference is made to "Pharmaceutical Engineering", "Pharmaceutical Preparation", "Pharmaceutical Preparation Engineering" Under the guidance of the tutor, I designed the process design of "1 million tablets of rivaroxaban preparation workshop" in compliance with GMP and "GMP Implementation Guide".

This graduation design uses a reasonable process flow route, completes the calculation of the relevant data, and conducts reasonable equipment selection and workshop layout design. The main contents of this graduation project include: preparation process selection, material and energy balance, equipment selection, job description, staffing, etc. and five drawings including workshop process flow chart, workshop floor layout drawing, pipeline distribution drawing.

This graduation project is a practice that includes the professional knowledge of the pharmaceutical major and the engineering design knowledge of the chemical major. During the design process, the theoretical support and experience of the instructor are obtained. The successful application of this design is to optimize the technological process of rivaroxaban tablets, to improve the research level of antithrombotic drugs in China, to achieve the upgrading of antithrombotic drugs, to get rid of our dependence on such imported products, and to achieve the localization of the drug of great significance .

Keywords: Rivaroxaban tablets; Tablets; Workshop process design

目录

第一章 绪论 1

1.1利伐沙班研究概况 1

1.2处方及处方分析 1

1.2.1生产处方 1

1.2.2处方依据 2

1.2.3处方分析 2

第二章 工艺流程设计 3

2.1生产工艺流程图 3

2.2生产工艺流程 4

2.2.1中间产物-1（亚胺）的制备 4

2.2.2中间产物-2（恶唑烷酮）的制备 5

2.2.3中间产物-3（胺盐酸盐）的制备 5

2.2.4利伐沙班粗品的制备 6

2.2.5利伐沙班粗品精制 6

2.2.6粉碎 7

2.2.7粘合剂配制 7

2.2.8制粒整粒 7

2.2.9总混 7

2.2.10压片 8

2.2.11薄膜包衣 8

2.2.12包装 8

第三章 物料衡算 10

3.1生产任务 10

3.2各工序收率指标 10

3.3原辅料用料计算 11

3.3.1原料药 11

3.3.2制剂 11

3.4各工序物料衡算 12

3.4.1原料药 12

3.4.2包材核算 13

第四章 能量衡算 15

4.1能量衡算的依据 15

4.2 物质的比热容 15

4.3合成中间体-1工艺热量衡算 16

4.3.1 Q₁与Q₄计算 16

4.3.2 Q₃计算 17

4.3.3 Q₅计算 17

4.3.4 Q₆计算 17

4.3.5 Q₂计算 17

4.3.6换热介质用量D 17

4.4合成中间体-2工艺热量衡算 18

4.4.1 Q₁与Q₄计算 18

4.4.2 Q₃计算 18

4.4.3 Q₅计算 18

4.4.4 Q₆计算 18

4.4.5 Q₂计算 19

4.4.6换热介质用量D 19

4.5合成中间体-3工艺热量衡算 19

4.5.1 Q₁与Q₄计算 19

4.5.2 Q₃计算 19

4.5.3 Q₅计算 20

4.5.4 Q₆计算 20

4.5.5 Q₂计算 20

4.5.6换热介质用量D 20

第五章 设备选型 21

5.1 气流粉碎机 21

5.2 搪玻璃反应釜 21

5.3平板式离心机 21

5.4 双层玻璃反应釜 22

5.5粉碎机 22

5.6摇摆式颗粒机 23

5.7湿法混合制粒机 23

5.8沸腾干燥机 24

5.9振动筛 24

5.10 三维运动混合机 25

5.11旋转式压片机 25

5.12高效包衣机 26

5.13 高速辊板泡罩包装机 26

5.14热风循环烘箱 27

5.15低温泵 27

第六章 定岗定员 29

6.1定岗定员原则 29

6.2岗位定员 29

第七章 车间布置设计 30

7.1车间布置依据 30

7.2车间布置设计应考虑的因素 30

致谢 31

参考文献 32

绪论

1.1利伐沙班研究概况

利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，是通过筛选高效噁唑烷酮类Xa因子抑制剂然后经过衍生优化所得到的一种新型抗血栓药物^[5-7]。在工业生产中，合成利伐沙班粗品的原料是4-（4-氨基苯基）-吗啡啉-3-酮和（S）-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，利伐沙班粗品再通过活性炭与冰醋酸进行精制，结合现代的制药工艺技术，最终以利伐沙班口服包衣片的形式面向市场。现代药理学研究结果表明，利伐沙班的药代动力学和药效学参数较少受性别、体重影响，与食物和药物的相互作用小，口服给药方便，固定剂量，治疗窗宽，无需监测凝血功能，无需频繁调整剂量，患者依从性高，具有良好的安全和有效性，临床使用方便^[8,9]。

在老年患者中，患有膝关节退行性骨关节病的患者可以使用利伐沙班，用于在膝关节置换手术后的恢复期预防术后静脉血栓的形成。同时，对患有非瓣膜性房颤的患者来说，可以使用利伐沙班降低相关并发症（如中风、全身性栓塞）的发病风险。利伐沙班还可以用于预防非瓣膜性心房纤颤患者的脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险^[10-12]。利伐沙班与阿司匹林联用会降低动脉粥样硬化以及心血管死亡的风险，利伐沙班在其中通过改善内皮功能、产生血小板依赖性凝血酶、抗炎作用等机制发挥血管保护作用^[13]。