摘 要

3-氨基-3-N-Boc-丙酸甲酯是3,3-二氨基丙酸衍生物中的一种，它的用途体现在多种方面，如参与到多肽类药物的设计，作为转运基团参与到前药的设计，也可应用其本身是亚甲基二胺类衍生物的结构性质与过渡金属构成金属有机化合物，开发其配位催化方面的用途。因此研究它的合成方法，改进它的合成路线具有实际意义。本课题以廉价的天然氨基酸L-天冬氨酸为原料，对它的β-羧基进行选择性的甲酯化，经过氨基的Boc保护，α-羧基的叠氮化之后，得到α-酰基叠氮化合物，此化合物在加热下经Curtius重排得到侧链带有活性异氰酸酯基的β-氨基酸；然后通过多种方法使侧链异氰酸酯基转变为氨基，合成3-氨基-3-N-Boc-丙酸甲酯。

关键词：3-氨基-3-N-Boc-丙酸甲酯；3,3-二氨基丙酸衍生物；L-天冬氨酸；异氰酸酯基

Abstract

3-amino-3-N-Boc-methyl propionate is one of the 3,3-diamino propionic acid derivatives,which have wide applications to various aspects,such as participating in the design of peptide drugs,participating in the design of prodrugs as a transport group.And also they can be applied to constituting metallorganic compound with transition metal because of their nature of methylene bisamine derivatives,and their purposes of coordination catalysis are developed.Therefore,it has practical significance to study its synthesis method and improve its synthetic route.This project selected natural amino acid L-aspartic acid as the raw material.After selective methyl esterification of β-carboxy,amino’s protection with Boc(Boc=tert-butoxycarbonyl) and azidation of α-carboxyl,α-acyl azide was obtained.After curtius rearrangement under heating conditions,β-amino acid with active isocyanate group in side chain was obtained.And then converted the isocyanate group in side chain into free amino group through a variety of methods to synthesize 3-amino-3-N-Boc-methyl propionate.

Keywords:3-amino-3-N-Boc-methyl propionate;3,3-diamino propionic acid derivatives;L-aspartic acid;isocyanate group

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 β氨基酸的研究概述 1

1.1.1 β氨基酸的研究背景 1

1.1.2 β氨基酸与天然药理活性物质 1

1.1.3 β-氨基酸在生物学和医药学中的应用 1

1.1.4 β氨基酸的合成 2

1.2 3,3-二氨基丙酸衍生物的研究概述 5

1.2.1 二氨基衍生物简介 5

1.2.2 3,3-二氨基丙酸衍生物的应用 5

第二章 3-氨基-3-N-Boc-丙酸甲酯的合成 6

2.1 引言 6

2.2 研究目的及意义 6

2.3 研究内容 6

2.4 实验试剂和仪器 7

2.4.1 主要实验仪器 7

2.4.2 主要药品试剂 7

2.5 实验步骤 7

2.4.1 天冬氨酸甲酯盐酸盐（Ⅰ）的合成 8

2.4.2 N-Boc-天冬氨酸甲酯（Ⅱ）的合成 8

2.4.3 侧链带异氰酸酯基的β-氨基酸（Ⅳ）的合成 8

2.4.4 3-氨基-3-N-Boc-丙酸甲酯的合成方法一 9

2.4.5 3-氨基-3-N-Boc-丙酸甲酯的合成方法二 9

2.5 结果分析 10

2.6 讨论 11

第三章 结论 14

参考文献 15

致谢 17

第一章 绪论

1.1 β氨基酸的研究概述

1.1.1 β氨基酸的研究背景

有机生命体中存在的蛋白质是构成有机生命体的基本单元，而氨基酸是构成蛋白质的基本单元，它的种类很多，根据氨基的取代位置的不同，通常我们可以将它分为α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸等几种类别。α-氨基酸是最常见的，即是蛋白质氨基酸，大约有二十几种，它的结构可以用通式H₂N-CHR-COOH来表示，其中R为侧链。β-氨基酸的结构通式为H₂N-CHR-CHR’-COOH。除了二十几种α-氨基酸构成的蛋白质外，另外还有许多的蛋白质，它们的构成中不仅只包括α-氨基酸，还包括另外一种β-氨基酸。

β-氨基酸是构成包含毒素、荷尔蒙、抗生素和酶抑制剂在内的生理活性多肽的重要构成单位。β-氨基酸也是合成一些别的的手性的化合物的主要原料，它在不对称合成中有很好的应用。β-氨基酸同时也是β-内酰胺抗生素的主要前体物质，拥有潜在的生理方面的活性，β-氨基酸还是萜烯和生物碱等天然产物的重要构成部分^[2]。

1.1.2 β氨基酸与天然药理活性物质

β-氨基酸在蛋白质中较少存在，但是在一些天然产物中却大量出现。哺乳类动物的体内的肌肽是包含有β-氨基酸的二肽，是在肌肉和兴奋的组织中大量存在的组分，且拥有较强的、特定的抗氧化的特性^[3]。

结构具有功能化的β-氨基酸是很多具有生物活性的分子的主要构成部分。比如发现的在抗肿瘤方面拥有较好的药效的物质紫杉醇（Taxol），它的侧链中就包括苯基异丝裂酸^[4]。同源的Me-βhPro-OMe和Me-βhPro-OEt是Areca catechu palmae体内挥发性生物碱。一些藻类的体内还存在反式-吡咯烷-2,4-二羧酸，这种物质能选择性地抑制L-谷氨酸酯的转运，L-谷氨酸酯在哺乳类动物的大脑中能引发神经递质^[5]。Majusculamide C是从一种有毒的蓝绿藻Lyngbya majuscula中分离得到的包含α-取代-β-氨基酸缩酚肽，能控制许多真菌植物Phytophthora infestans和Plasmopora uiticola的生长^[6]。

1.1.3 β-氨基酸在生物学和医药学中的应用

已有报道证明二肽和多肽可以做为抗原进行生物性的治疗，然而将肽用于治疗仍然具有一定的限制。小肽不够稳定，容易被体内的酶代谢，这使得它的药物作用受到限制；肽的透膜性不佳，而且容易被体内的酶降解清除，并且在大部分条件下溶解性差，容易聚集，这些原因都使得肽的口服疗效差。要想获得优秀的治疗效果，肽必需能够做到在体内的各种蛋白质水解酶的存在下不易被降解，且仍然具有一定的药理活性，这就需要将它的代谢稳定性增强^[7]。

目前，由于β-氨基酸有一些优良的特性，在以下几个方面它被广泛地使用：

①将α-氨基酸替换为特定的β-氨基酸以合成受体激动剂和受体拮抗剂

早期对血管紧张素Ⅱ进行了研究，使用β-D-Asp和β-L-Asp来代替Asp-1，发现替换后的同系物比血管紧张素Ⅱ的生理活性增强了50%，而且药效的持续时间增长了2～3倍，同系物的活性的增强的主要原因是它能完全地抵抗亮氨酸氨肽酶的降解。后来科学家们合成了一系列血管舒缓肽(Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)同系物，其中碳的末端为β-Pro的血管舒缓肽与血管舒缓肽的血管减压活性是相同的^[8]。

在胃泌素抑制胃酸分泌的研究中，用β-Leu、β-Asp或β-Phe代替，将胃泌素激动剂Boc-Trp-Leu-Asp-Phe转化为胃泌素拮抗剂。研究表明，β-Leu或β-Asp引入一个亚甲基并不影响肽的结合，而且提高了稳定性^[9]。

Wolin等制备了好几种β-和γ-氨基酸的衍生物作为甘氨酸转运的抑制剂。他在β-氨基酸的结构中引入了亲脂性的侧链，例如苯基、苄基、异丙基和异丁基等。研究结果表明尿素在体外具有生理活性，必须要有4-二苯基或4-苯氧苯基这两个取代基的加入^[10]。

②β-氨基酸用于合成蛋白酶抑制剂