1. 研究目的与意义（文献综述）

利伐沙班，英文名为rivaroxaban，化学名称为5-氯-n-({(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺，分子式为c₁₉h₁₈cln₃o₅s，相对分子质量为435.88。利伐沙班含有一个手性中心，为s构型。

利伐沙班是由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发的高选择性丝氨酸蛋白酶（fxa）抑制剂，用于预防膝或髋关节置换的手术后静脉血栓栓塞症，有良好的生物利用度及体内活性。该药于2008年首次在加拿大和欧盟上市销售，次年进入中国市场，并于2011年7月正式被fda批准用于患者膝和髋关节置换手术后静脉血栓栓塞症的预防。

利伐沙班的主要作用机制为通过直接抑制xa因子，中断凝血瀑布内源性及外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成，从而发挥抗凝血作用。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未证明其对血小板有作业。与传统的抗凝药相比，本品具有选择性高、副作用小、生物利用度好及患者使用后出血风险低等特点，在临床上获得广泛的应用。

2. 研究的基本内容与方案

（1）利伐沙班合成工艺研究

中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）的合成（如图1所示）：

首先以4为起始原料，经一系列反应得到5，5与过量的氯乙酰氯反应后得到6，再经h₂-pd/c还原硝基得到7，最后在氢氧化钠作用下得到目标中间体2。

3. 研究计划与安排

第1-2周：初步查阅文献，确定合成方案，完成开题报告。

第3-6周：完成利伐沙班的工艺流程，完成工艺衡算、设备选型和车间布置等设计任务。

第7-12周：完成带控制点的工艺流程图、主要设备的装配图、车间布置图的cad制图。

4. 参考文献（12篇以上）

[1] 张伦.利伐沙班市场看好[j].中国制药信息，2017（5）:32-36.

[2] 李杰潘，辛梅，赖永莉. 利伐沙班的合成研究进展[j]. 山东化工, 2018(47): 47-53.

[3] 熊刚，冯菊红，李云龙. 利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成工艺改进[j]. 化学与生物工程，2017, 34(5): 50-52.