摘 要

来氟米特，由德国HoechestMarionRoussel公司开发，英文名称Leflunomide，是一种具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂。来氟米特临床上主要被用来治疗风湿性关节炎，在器官移植方面，它也占有一席之地，临床发现来氟米特对于肾移植的排斥反应有很好的预防和治疗效果。另外，研究发现氟米特对牛皮癣等皮肤疾病也有一定的治疗缓解效果。来氟米特是一类免疫调节药物，临床用于治疗类风湿性关节炎和其他免疫系统疾病，其部分作用机制是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，并下调肿瘤坏死因子-α活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。来氟米特的毒副作用非常明显，它带来的肝毒性严重时甚至会引起死亡，来氟米特因此在一些国家曾经被禁止。直到现在，药监部门从未放松过对来氟米特的监控。

来氟米特类似物课题主要是研究相似结构化合物的合成路径，药物活性，作用机制等方面，现阶段仅以研究来氟米特类似物的合成为工作方向。来氟米特类似物以5-甲基-4-异噁唑甲酸为原料，经氯化试剂氯化，再与不同的氨基化合物酰化合成。来氟米特类似物的合成主要是为了筛选出具有活性的化学结构，或是发现独特的药理作用。

关键词：来氟米特 作用机制 类似物合成 副作用

Synthesis of leflunomide analogues

Abstract

Leflunomide, developed by HoechestMarion Roussel, Germany, is a kind of isoxazole immunosuppressive agent with antiproliferative activity. Leflunomide is mainly used clinically to treat rheumatoid arthritis. In terms of organ transplantation, it also has a place to clinically find that Leflunomide has a very good prophylactic and therapeutic effect on renal allograft rejection. In addition, the study found that Leflunomide psoriasis and other skin diseases have a certain treatment to alleviate the effect.Leflunomide is a kind of immunomodulatory drugs, clinical for the treatment of rheumatoid arthritis and other immune system diseases, part of the mechanism of action is to inhibit the activity of dihydrotoxic acid dehydrogenase, and down-regulation of tumor necrosis factor-α activity, thus affecting the activation of lymphocytes pyrimidine synthesis. Leflunomide’s side effects are very obvious, it brings serious liver toxicity and even cause death, and it is why Leflunomide have been banned in some countries. Until now, the drug sector has never relaxed on the monitoring.

The main issue of Leflunomide is to study the synthetic pathway, drug activity and mechanism of action of similar compounds. At this stage, only the synthesis of Leflunomide analogues is studied. The Leflunomide analogues are based on 5-methyl-4-isoxazole-formic acid as a starting material and chlorinated with a chlorinating agent, followed by acylation with different amino compounds. The synthesis of Leflunomide analogues is mainly to screen out the active chemical structure,or to find its unique pharmacological effects.

Key words: Leflunomide;Mechanism;Synthesis of analogues;Side effects

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1风湿病学的发展历史 1

1.2来氟米特的介绍 2

1.2.1结构及药理作用 2

1.2.2不良反应 3

1.2.3作用机制 3

1.2.4来氟米特在皮肤病学的应用 4

1.2.5合成方法 5

1.3类似物及对应原料氨的结构介绍 6

1.4合成方法选择，反应机理 和实验要求 8

1.5研究意义 9

第二章 来氟米特类似物的合成 11

2.1合成路线 11

2.2实验仪器与药品 11

2.3来氟米特类似物的合成 14

2.3.1 5-甲基异噁唑-4-甲酰氯(化合物8)的制备 14

2.3.2化合物1到6的合成 14

2.4三废处理方案 16

第三章 结果与讨论 18

3.1溶剂选择 18

3.2温度控制 19

3.3结构确认 19

3.3.1化合物1的MS解析 19

3.3.2化合物2的MS解析 20

3.3.3化合物3的MS解析 21

3.3.4化合物4的MS解析 21

3.3.5化合物5的MS解析 22

3.3.6化合物6的MS解析 22

第四章 结论与展望 24

4.1结论 24

4.2展望与不足 24

参考文献 26

致 谢 28

附 录 29

第一章 文献综述

1.1风湿病学的发展历史

从公元前3世纪至今，人们一直没有放弃对风湿病的治疗及对其成因的探索，与风湿疾病做着斗争。最早在公元前3世纪的古希腊，人们对于风湿疾病成因开始逐步有了理性的认识，并将其归纳为气质体液说。该学说是由古希腊著名医生和学者希波克拉底最先提出，他认为人体有四种体液，分别为血液，粘液，黄胆汁和黑胆汁^[1]。这四种体液和人体的健康与疾病息息相关。一旦这四种体液出现异常，就会影响到人们的身体健康，引发身体各种疾病，而引起疼痛的一类疾病则被称为风湿病。虽然气质体液说在现在看来有各种各样的明显的漏洞，但在当时它反应了人们对于疾病病因的探索和治疗手段发展的开端。

上世界七八十年代，是医学和药物发展的黄金时期，对于风湿疾病的认识也上升到较为科学的阶段。人们逐渐认识到风湿疾病是一种全身疾病，可影响身体的各个部分，并逐渐开始将抗生素，抗疟药，抗肿瘤药物等应用到风湿病的治疗上来。进入到21世纪以来，在临床医学领域，风湿病学的地位不断提高，已经成为最为当今热门的的学科之一。在这一阶段，以来氟米特为代表的抗风湿性关节炎的药物研究成功，风湿病学发展进入了黄金时期。人们对风湿病有了比较明确的认知，风湿病是一种引起骨骼和肌肉疼痛，影响软组织和结缔组织的全身性免疫疾病。

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