1、头孢曲松钠的简介

1.1名称

头孢曲松钠 ^[1]，俗称头孢三嗪、凯塞欣、头孢菌素、头孢泰克松、罗氏芬，Ceftriaxone Sodium、5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid^[1]。

1.2分子式与分子量

C18H16N8Na2O7S3#183;3.5H2O 、 661.59

1.3形状及成分

该品为白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-153#176;至-170^[1]。

1.4药理毒理

该药品为第三代头孢菌素类抗生素，对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对该药的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对该药耐药。多数脆弱拟杆菌对该药耐药^[2]。

1.5药物相互作用

1.5.1头孢菌素类静脉输液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药(间羟 胺、去甲肾上腺素等)、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙醇、维生素B族、维生素C等时将出现混浊。由于本品的配伍禁忌药物甚多，所以应单独给药^[2]。

1.5.2 应用本品期间饮酒或服含酒精药物时在个别病人可出现双硫仑样反应，故在应用本品期间和以后数天内，应避免饮酒和服含酒精的药物^[2]。

1.6药代动力

肌内注射该药0.5g和1g，血药峰浓度（Cmax）约于2小时后达到，分别为43mg/L 和80mg/L。肌内注射0.5g后24小时的血药浓度为6.0 mg/L，血消除半衰期(t1/2b）^[2]为7.1小时。1分钟内静注0.5g，即刻血药峰浓度（Cmax）为150.9mg/L，24小时后的血药浓度为9.9mg/L，血消除半衰期(t1/2b）为7.87小时。30分钟内静滴该药 lg，滴注结束时的即刻血药峰浓度（Cmax）为150.7mg/L，24小时的血药浓度为9.3mg/L。给化脓性脑膜炎病人每日肌内注射15～20mg/kg后，6小时的脑脊液浓度平均为5.16mg/L，12小时的浓度为2.3mg/L。静脉滴注该药1g后5小时和14小时胆汁中浓度分别为1600 mg/L和13.5 mg/L。蛋白结合率为95%。头孢曲松在人体内不被代谢，约40%的药物以原形自胆道和肠道排出，60%自尿中排出。丙磺舒不能增高该药血药浓度或延长其半衰期^[2]。

2、药物的发展及应用前景

2.1 国内外发展现状及产业化情况

头孢曲松钠是新型^[3] 、长效、广谱的第三代半合成头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成二发挥作用，对绝大多数革兰阴性菌和阳性菌均有高效抗菌活性，是目前国家批准的22中临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。1978年由 Roche公司化学家Reiner研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年12月21日获得FDA认证，1996年专利到期^[3]。日本与1978年也开始了对头孢曲松钠的基础研究，并与1980年11月和1981年6月先后进行了第Ⅰ、Ⅱ期临床试验。20世纪80年代初，四川抗菌素工业研究所及东北制药总厂率先在国内展开头孢曲松钠的基础研究和试制，历经数年努力，与20世纪90年代初成功的实现工业化生产^[3]。

　2000年头孢曲松钠的世界性销售额为10.12亿美元，比1999年增长了2.8 %，在世界前200个畅销药中列第43位（1999年排名第26位）^[4] 。在国内处方药市场上，2000年头孢曲松钠占整个抗感染用药市场总额10.2 %，居各抗感染药物之首。由于国内头孢曲松钠的质量和产量难以满足日益增长的市场需求，多年来头孢曲松钠产品及其制剂一直依赖进口。虽然近几年国内头孢曲松钠的生产有了较大突破，已有十几家原料生产厂家和几十家制剂生产厂家，而且产品质量较以往也有了提高，但生产能力小、工艺落后、成本高、批间产品质量不稳定依然是制约国产头孢曲松钠工业的瓶颈^[4]。

2.2 药物应用前景

　　头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素，其可以抑制细菌细胞壁的合成从而达到抗菌 的作用，为广谱抗菌药，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有强大的抗菌活性，在临床上主要用于敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。由于头孢曲松钠具有抗菌活性强、对部分β-内酰胺酶稳定、对细胞外摸和组织的穿透力强、在血清和组织的药物浓度高、消除半衰期长、有效血药浓度维持时间长、体内代谢稳定、血浆结合率低、在脑脊液中的药物浓度高以及经肝和肾双途径排泄、可用于肝或肾功能不全者等特点，故在当今细菌耐药现明显增长的情况下仍是临床多个专科，特别是在门、急诊注射给药的抗菌治疗中应用前景最多的药物之一。目前市场上在售的头孢曲松钠制剂有悦康多治、安迪芬、安塞隆、氨噻三嗪头孢菌素、罗氏芬、得治、立健松、菌必治等几十种^[5,6]。

3、头孢曲松钠的检验方法

3.1头孢曲松钠含量不同测定方法比较

　　目前对OS的测定 ^[7]，中国药典1995年版采用酸碱滴定法^[7]，此法操作简便，，按分子量^[7]计算头孢曲松钠的含量，这样的测定结果比酸碱滴定法更为方便和准确。不足之处是准确度^]和精密度^]都不是很高。

1.比色法测定 ^[8]，首先精密称取头孢曲松钠对照品适量，用水及5ml0.5%H₃PO₄、7ml0.5%NaNO₂溶液，稀释所需浓度，用相当量试剂作空白，放置30分钟后，用760CRT双光束紫外、可见分光光度计 ^[8]作波长扫描记录400～800nm处可见光吸收图谱，有色物在500nm处有最大吸收，确定500nm处为最佳测定波长。其次用头孢曲松钠对照品，分别配制成40、60、80、100、120和150micro;g/ml等系列浓度的标准溶液，在500nm波长处测定其吸收度。最后根据公式A= KCL演变出的子公式m₂=(A₂/A₁)*m₁计算含量。不足之处是液的酸度、温度对显色的时间及有色物的稳定性都有影响 ^[8]。

2.极谱法测定 ^[9]，是通过吸取头孢曲松钠溶液1ml至50ml容量瓶中，再加入PH缓冲剂等溶剂稀释至刻度，摇匀，转入电解池中，在-300#8212;1300mv范围内以500mv#183;s^-1扫描，根据公式I_p=177.8c-236.6 ^[9]计算出含量。此法比较精确，但是操作繁杂，重复率低。

以上测定头孢曲松钠钠含量的方法都有一定的局限性，要么灵敏度不高，要么操作烦琐费时，不确定因素多。

3.高效液相色谱法 ^[9]是一种适用于头孢曲松钠含量测定较为适宜的方法。该法是在紫外波长为254nm处，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C₁₈柱子，以正辛胺溶液-乙腈（73:27为流动相，用外标法来测定头孢曲松钠的含量的，此方法较为复杂但是灵敏度高 ^[10]。

3.2头孢曲松钠的常规检验项目及确认项目

4、头孢曲松钠的液相测定方法

4.1高效液相色谱法用于头孢曲松钠含量测定的特点^[14,15]

1．高压 ：流动相为液体，流经色谱柱时，受到的阻力较大，为了能迅速通过色谱柱，必须对载液加高压 。

2．高效：分离效能高。可选择固定相和流动相以达到最佳分离效果，比工业精馏塔和气相色谱的分离效能高出许多倍。

3．高灵敏度：紫外检测器可达0.01ng，进样量在micro;L数量级。

4．应用范围广：百分之七十以上的有机化合物可用高效液相色谱分析，特别是高沸点、大分子、强极性、热稳定性差化合物的分离分析，显示出优势。

5．分析速度快、载液流速快：较经典液体色谱法速度快得多，通常分析一个样品在15～30分钟，有些样品甚至在5分钟内即可完成，一般小于1小时。

4.2 高效液相色谱法测定头孢曲松钠

a. 含量的测定^[16]：取头孢曲松钠约22mg，精密称定，至100mL量瓶中，加流动相溶解并定量稀释至刻度，作为供试品溶液；另取头孢曲松对照品适量，同法测定。在规定的色谱条件下，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中头孢曲松的含量^[17]。

b. 有关物质的测定^[16]：称取头孢曲松钠约22mg至100ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀后作为供试品溶液；精密移取供试品溶液1ml至100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度作为对照溶液。分别精密量取各溶液20ul注入液相色谱仪。

c.聚合物的测定：取本品约200mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取100ul注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照品溶液100ul注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定，按外标法以峰面积计算。^[17,18]

参考文献：

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