一种新型和方便的苯并腈合成方法：芳基和杂芳基溴化物的亲电氰化

原文作者 Pazhamalai Anbarasan，Helfried Neumann, Matthias Beller

摘要：N-氰基-N-苯基-对甲基苯磺酰胺已被用作更温和的亲电子氰化试剂，通过形成格氏试剂把（杂）芳基溴化物合成各种苯甲腈。在电子方面不同且空间要求严格的芳基溴化物包括官能化底物和杂芳基溴化物以优异的收率成功地氰化。快速合成有趣的医药中间体显示了本方法的效率。值得注意的是，二溴芳烃的具有化学选择性的单氰化也得以实现。

关键词：芳基卤化物；苯甲腈；亲电氰化；格氏试剂；N-CN试剂

引言

腈（或氰基）是有机合成中的多功能官能团之一，其可以容易地多样化为许多重要的官能化产物，例如醛，酮，胺和酸。 另外，有机腈构成合成各种N-杂环的中心原料。 在化学工业中，腈经常被认为是染料，除草剂，农用化学品，药物和天然产物的组成部分，特别是以苯甲腈的形式存在^[1]。目前在制药和农用化学工业中应用的产品的实例见图1。

图1.药学上重要的苯并腈

关于苯甲腈的合成，包括芳基卤化物^[2]的Rosenmund-von Braun反应和随后Sandmeyer反应^[3]的苯胺重氮化反应在内的典型化学计量反应^[3]已经在实验室和工业中盛行超过一个世纪。 然而，由于化学计量甚至化学计量过量的金属废料，这些工艺不符合当今可持续合成的标准。 非均相固定床催化氨氧化^[4]，其中相应的甲苯衍生物在高温（300-550℃）下与氧气和氨反应，是工业中选择的方法^[5]。然而，这些官能团缺乏耐受性和苛刻的反应条件。 因此，这种方法不适用于大多数官能化苯甲腈。

最近，传统方法已被芳基卤化物的氰化过渡金属氰化物与金属氰化物或芳基亲核试剂的亲电氰化取代（方案1）。

方案1.芳基卤化物的亲核和亲电氰化的比较

通常，亲核金属催化的氰化。在铜、钯或镍配合物存在的情况下，使用各种。氰化试剂如KCN^[7]，Zn(CN)2，丙酮氰醇^[8]， 三甲基硅氰化物(TMSCN)和K4[Fe(CN)6]^[9]。然而，由于氰化物离子对Pd，Ni和Cu的高亲和力，这些反应中的一个普遍问题是需要大量催化剂，这经常导致催化体系的快速失活^[12]。虽然，一些钯催化的氰化反应已经完成了低催化剂负载^[11a]，有限的底物作用范围和毒性通常与亲核氰化源相联系，使新方法的发展成为可能。例如，最近有报道称，通过钯催化和铜介导的反应，随后引发含芳烃的导向基团的氰化，引起了有趣的C-H官能化^[13]。然而，这些反应也受到高催化剂负载，过量氧化剂的使用的影响，并且仅限于螯合辅助底物。

另一方面，芳基卤化物的亲电氰化反应是芳基卤化物的过渡金属催化的亲核氰化反应的补充步骤。到目前为止，与亲核氰化相比，芳基亲核试剂（例如锂，镁和锌试剂）的亲电氰化几乎没有研究过^[14]，最近只有一篇关于其方法学的报道^[15]。早期使用芳香族亲核试剂的实例包括芳基锌试剂与甲苯磺酰基氰化物的亲电子氰化^[16]，定向锂化苯基，2-呋喃基和2-噻吩基衍生物，随后用氰基苯基酯进行亲电氰化^[17]，3-吡啶基锂与N-氰基咪唑^[18]，芳基三甲基锡烷与氯化氰在氯化铝（III）存在下的反应^[19]，以及芳基锂试剂与五氯苯腈的反应^[20]关于芳基格式试剂，迄今为止已经研究了用苯基溴化镁^[21]和用2-吡啶基氰酸酯氰化的对甲苯磺酰基氰化物的亲核置换^[22]。此外，最近的芳基硼酸也被用作钯催化的和铜介导的氰基化与硫氰酸苄酯^[23]以及铜促进的氰化与氰化锌，其与铱催化的氰化芳烃的硼化^[24]。然而，大多数亲电子氰化反应需要高毒性的卤化氰，或者作为直接氰化试剂或者制备氰化试剂。因此，芳基亲核试剂的亲电氰化的多用途和更安全方法的开发对有机合成的研究一直是很有意义的。

最近，我们开始研究使用官能化格氏试剂^[25]来解决C-F和C-CN键形成反应的难题。 结果，已经发现分别用N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸盐^[26]和N-氰基苯并咪唑^[15]进行芳基格氏试剂的有效亲电氟化和氰化。 受此启发和我们长期以来对苯甲腈合成的兴趣^[27]，我们设想了N-氰基-N-苯基-对甲基苯磺酰胺作为新型和良性亲电子氰化试剂的应用^[28]。基于这一想法在本文中，我们通过原位生成功能化的格氏试剂，揭示了各种(杂)芳基卤化物的最普遍和方便的亲电性氰化。

结果与讨论

在我们寻找高效低毒的氰化试剂的过程中，我们开始关注N-氰基-N-苯基-对甲基苯磺酰胺（2），它稳定，安全，并且已知具有杀菌性能^[29]。由于N-CN组，我们估计这种化合物可能表现为亲电子氰化试剂。值得注意的是，化合物2容易通过苯基脲1与对甲苯磺酰氯在吡啶中的反应合成。在尿素初始脱水后，发生甲苯磺酰化，得到2收率良好（方案2）^[30]。

方案2.合成N-氰基-N-苯基-对甲基苯磺酰胺

为了评价2的反应活性，研究了4-溴甲苯(3)的亲电氰化作为基准反应。因此，根据由Knochel及其合作者开发的程序，在LiCl存在下将3转化为相应的芳基格氏试剂4。随后将p-CH₃C₆H₄ MgBr·LiCl(4)与氰化物2氰化得到4-氰基甲苯(5)(方案3)。虽然发现在较低温度(0°C)下对甲苯基溴化镁4与氰化物2在不同溶剂中发生缓慢反应，但在THF中将温度升至室温改善了所需产物的形成，以82%分离产率得到4-氰基甲苯(5)(方案3)。

方案3.通过使用格氏试剂对对溴甲苯进行亲电氰化

接下来，更详细地检查了芳基溴化物的范围和限制。如表1所示，宽范围的芳基溴化物以良好的收率转化为相应的苯甲腈。简单的芳基溴化物如邻-，间-和对-溴甲苯进行平滑的氰化反应，以优异的收率得到邻-，间-和对-氰基甲苯(表1，条目1-3)。该结果表明，不管取代位置如何，本研发的亲电子氰化可以应用于芳烃的任何位置。在空间要求较高的（邻甲苯基，邻甲氧基苯基，均三甲苯基）以及非受阻(间甲苯基和3,5-二甲基苯基)芳基溴化物的氰化中获得优良的收率(表1，条目2，4 ，9，3和10)。更稳定的富电子芳基溴化物，如2-甲氧基-，2-硫代甲基-和3-二苯基氨基-取代的溴苯也容易以高产率氰化(表1，条目4-8)。

另外，吸电子取代的芳基溴也转化为相应的苯并腈(表1，条目11-16)。因此，4-三氟甲基-，4-氯-和4-氟取代的溴代苯被有效地氰化以分别以63,78和82％的收率得到产物(表1，条目11,12和14)。2,6-二氯溴苯和2-溴-4-氟甲苯以中等至良好的收率氰化(表1，条目13和15)。有趣的是，已知2,6-二氯溴苯的氰化产物是一种有效的农药(图1)。同样，氟比洛芬中的核心结构也成功用于我们的亲电氰化方案中(表1，条目16)。

表1.用2.^[a]亲电氰化中芳基溴化物的范围和限制

[a]反应条件：芳基溴（1mmol），Mg（1.1mmol）和LiCl（1mmol），THF，室温，然后2（1.5mmol），THF，0℃至室温过夜。 [b]分离产物的收率。 [c] Grignard试剂通过与iPrMgCl·LiCl的溴 - 镁交换获得。

在探索取代溴代芳烃的电子和空间参数后，我们研究了更多官能化芳基和杂芳基溴化物的氰化(表2)。

表2.官能化（杂）芳基溴与2.^[a]的亲电氰化反应

1. 反应条件：将芳基溴（1mmol），Mg（1.1mmol）和LiCl（1mmol）或iPrMgCl·LiCl（1.2mmol），THF，然后2（1.5mmol），THF，0℃至室温过夜。 方法A：在LiCl存在下将Mg直接插入C-Br键; 方法B：用iPrMgCl·LiCl进行溴 - 镁交换。[c]分离产物的收率。

例如，在标准条件下使用含缩醛的4,5-亚甲二氧基溴苯，得到产率为80％的氰化产物(表2，第1项)。同样易于进行亲电子取代的4-溴苯乙烯产生4-氰基苯乙烯的高收率(79％；表2，第2项)。用于原位生成格利雅试剂的更困难的底物是氰基和羰基取代的芳基溴化物。然后，用2有效地对这些底物进行氰化。因此，用异丙基氯化镁·氯化锂络合物(iPrMgCl·LiCl)溴化2-溴-4-氰基甲苯进行溴-镁交换，生成官能化的芳基格氏试剂，其随后用2氰化相应的苯甲腈产率为82％(表2，条目3)。此外，4-溴-N，N-二异丙基苯甲酰胺经历平滑的氰化，其中2收率良好(64％；表2，第4项)。

接下来，根据我们的通用方案使用杂芳基溴化物。令人高兴的是，相应的杂芳基腈以中等到极好的收率获得(表2，条目5-8)。例如，2-溴噻吩与2的反应顺利地提供2-氰基噻吩(表2，第5项)。在氰化3-溴苯并噻吩中获得优异的氰化产物收率(表2，第7项)。3-溴吡啶的亲电氰化导致以68％收率形成3-氰基吡啶(表2，第6项)。同样，N-甲基-5-溴吲哚以良好收率得到相应的腈(表2，第8项)。

近年来由芳基溴化物形成格氏试剂的主要进展之一是多溴代芳烃^[25E，31A]的选择性官能化，这在芳基溴化物的传统金属催化官能化中通常难以实现。 结合选择性格氏试剂生成和随后的亲电氰化与2的优点，我们成功地进行了2,4-二溴芳烃的选择性氰化。 如方案4所示，在邻位形成格氏试剂在2,4-二溴茴香醚中的位置通过与iPrMgCl·LiCl的溴 - 镁交换而选择性地实现。 通过GC-MS分析确认各个Grignard试剂的区域选择性形成，发现其gt; 96％。 因此，所得格氏试剂的氰化在环境温度下为2，以良好收率得到4-溴-2-氰基 - 茴香醚(方案4)。

方案4.二溴芳烃的选择性官能化和氰化。

类似类型的选择性官能化也可以用二卤素-杂芳族底物完成。因此，使5,7-二溴-N-甲基吲哚经受先前优化的反应条件。令人满意的是，选择性单氰化继续以83％产率得到5-溴-7-氰基-N-甲基吲哚，通过区域选择性形成各自的格利雅试剂，再次在邻位，然后用2氰化。

最后，我们合成了选择的中间体6,7和8，它们代表了感兴趣的药物和农用化学品的关键结构单元，以证明2的亲电子氰化的一般用途。因此，3-氟-4-（三氟甲基）苄腈(8)构成GW 0742(11)的前体，其作为选择性比其他人类PPAR亚型选择性高1000倍的选择性PPARd激动剂^[32]。有效的转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体d（PPARd）是核激素受体超家族的成员，其涉及脂质代谢和调节具有神经毒性潜在作用的基因。8的合成是通过直接镁插入相应的溴化物，然后用2氰化来实现的。同样，溴化镁与iPrMgCl·LiCl交换和随后的氰化也有效地用于2-氯-5-氰基吡啶(6)的合成，其用于合成现代新烟碱类杀虫剂如吡虫啉（9），和Acetamiprid(方案5)^[33]。用于各种血管紧张素II受体拮抗剂如洛沙坦(10)，坎地沙坦，厄贝沙坦和缬沙坦的工业合成的通用中间体是2-（对甲苯基）苄腈(7)。化合物7是通过简单的多米诺格林纳偶联-氰化策略合成的。因此，4-溴甲苯和苯炔的Grignard试剂(由2-氟溴苯和镁原位生成)偶联生成二芳基格利雅试剂，，随后用2进行氰化，得到2-（对甲苯基）苄腈(7)，分离产率为74％。

方案5.合成有趣的农用化学品和医药中间体。

总结

总之，通过使用N-氰基-N-苯基-对甲基苯磺酰胺(2)开发了芳基和杂芳基溴化物的高效亲电子氰化。这种方便的NCN试剂容易从苯基脲和对甲苯磺酰氯制备。所提出的程序通过原位生成的Grignard试剂迄今已知的并且采用电子富/贫，空间位阻和非位阻芳基溴化物构成芳基卤化物的最一般的亲电氰化。另外，使许多不同的官能化(杂)芳基溴化物在温和条件下反应以给出相应的腈以良好至更好的收率。我们方法的显著特点是高收率的二溴芳烃的选择性氰化，合成药物和农用化学品中间体的证明了这种新方案的适用性。

参考文献

[1] a) R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Weinheim, 1989, p. 819; b) C. Grundmann, in Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie

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