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摘 要

阿霉素(DOX)是一种广谱抗癌药物，被广泛用于治疗各种癌症、血液恶性肿瘤、软组织肉瘤和实体肿瘤。然而，阿霉素的选择性低、毒副作用大，具有明显的剂量依赖性心脏毒性，而且肿瘤细胞对阿霉素易产生耐药。这一缺点长久以来一直限制着阿霉素临床应用中的剂量和用途，因此，开发一种新的微载体是非常重要的，它可以用于靶向药物传递到肿瘤，从而提高携带药物的治疗指数。

为了实现高载药量和高包封率，选择α-亚麻酸作为亲脂离子配对剂与盐酸阿霉素形成DOX-LNA离子，采用薄膜分散法制备ω-3脂肪酸-阿霉素脂质体，通过单因素考察实验研究DSPE-PEG 2000、药脂比、磷脂与胆固醇之比和超声功率对ω-3脂肪酸-阿霉素脂质体粒径和包封率的影响，并筛选出最终处方。

关键字：阿霉素 α-亚麻酸 离子对 脂质体

ABSTRACT

Doxorubicin(DOX) is a broad-spectrum anticancer drug and is widely used in the treatment of various cancers, hematologic malignancies, soft tissue sarcoma, and solid tumors. However, doxorubicin has low selectivity, high toxic side effects, obvious dose-dependent cardiotoxicity, and tumor cells are prone to drug resistance to doxorubicin. this shortcoming has long restricted the dosage and use of doxorubicin in clinical applications. therefore, it is very important to develop a new microcarrier that can be used to target drug delivery to tumors and thus improve the therapeutic index of carrying drugs.

To achieve high drug loading and high encapsulation efficiency ,α- linoleic acid was selected as lipophilic ion pairing agent to form DOX-LNA ions with doxorubicin hydrochloride .ω-3 fatty acid-doxorubicin liposomes were prepared by thin-film dispersion method. The effects of lipid ratio, phospholipid-cholesterol ratio and ultrasonic power on particle size and encapsulation efficiency of ω-3 fatty acid-adriamycin liposomes were investigated by single-factor investigation.

Key Words: Doxorubicin, α-Linolenic Acid, ion-pair, Liposome

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论 1

1.1肿瘤药物存在的问题 1

1.2阿霉素药物的介绍 1

1.3前药的概述 1

1.4脂质体作为药物载体的研究 2

1.4.1脂质体的制备辅料 3

1.4.2磷脂对脂质体性能的影响 3

1.4.3胆固醇对脂质体的影响 4

1.4.4脂质体制备的基本方法和原理 4

1.4.5脂质体的表面修饰 5

1.4.6环境响应型的脂质体 6

1.5 α-亚麻酸的介绍 7

1.6离子对技术 7

1.7实验设计 8

第二章 ω-3脂肪酸-阿霉素脂质体的制备 9

2.1引言 9

2.2材料与方法 10

2.2.1仪器与试剂 10

2.2.2标准曲线的绘制 10

2.2.3DOX-LNA离子对的制备 10

2.2.4油/水表观分配系数(lg P) 11

2.2.5DOX-LNA离子对的识别 11

2.2.6ω-3脂肪酸-阿霉素脂质体的制备 11

2.3结果与讨论 11

2.3.1标准曲线 11

2.3.2DOX-LNA离子对的制备 12

2.3.3油/水表观分配系数(lg P) 12

2.3.4DOX-LNA离子对的识别 13

2.4小结 14

第三章 ω-3脂肪酸-阿霉素脂质体条件的优化 15

3.1引言 15

3.2材料与方法 15

3.2.1仪器与试剂 15

3.2.2单因素实验 15

3.2.3脂质体体外释放药品特征 16

3.3结果与讨论 16

3.3.1DSPE-PEG 2000用量的影响 16

3.3.2药物与磷脂之比的影响 17

3.3.3磷脂与胆固醇之比的影响 17

3.3.4超声功率的影响 18

3.4小结 19

第四章 总结与展望 20

4.1全文总结 20

4.2不足与展望 20

参考文献 21

致谢 26

第一章 绪论

1.1肿瘤药物存在的问题

目前，医学事业研究的主要问题仍然是恶性肿瘤的治疗，这么多年以来，人们依旧是谈癌色变的。当前，治疗癌症仍然以化疗和手术治疗两种最重要的治疗方法为基础。其中药物治疗相对于手术上风险，显得更为安全和重要。然而，我们在实际的临床应用中，仍然面临着许多的问题：其中最主要的问题是在用抗肿瘤药物的过程中，药物不可避免的会引起严重的毒副作用。目前已有许多药物用于治疗恶性肿瘤，但它们大部分并不特异，因此具有较大的毒性和副作用。其次，肿瘤细胞自身会对抗肿瘤药物产生多药耐药性^[1]。就目前而言，传统的抗肿瘤药物在停用后，往往会引起肿瘤细胞的进一步的恶化。包括耐药性和转移性的增加，使治疗的难度更为增大，这成为患者生存率降低的主要原因^[2,3]。

1.2阿霉素药物的介绍

阿霉素(Doxorubicin，DOX)又称多柔比星，是一种蒽环类抗肿瘤抗生素。 广泛用于治疗各种癌症、血液恶性肿瘤、软组织肉瘤和实体肿瘤。阿霉素可产生较强的荧光。阿霉素作用机制与柔红霉素相似，是广谱抗肿瘤药物，治疗指数较高。临床应用于急、慢性淋巴细胞白血病及实体性肿瘤白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、胃癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺髓样癌和肉瘤的治疗^[4-6]。

然而，DOX在实体肿瘤中的低穿透和有限分布是其作为治疗剂失败的主要原因^[7]。由于肿瘤细胞外环境中pH较低，DOX是弱碱性药物易被质子化，因此最终显示肿瘤细胞摄取量非常少^[8]。此外，由于DOX在健康组织中的非特异性分布，使得药物具有严重的副作用，如对正常的健康组织的细胞毒性、固有的多药耐药、剂量限制的心脏毒性和骨髓抑制，这限制了阿霉素药物的使用剂量和在临床上的应用^[9-14]。这些缺点一直是化学结构改造和新剂型研发工作的焦点。就此人们提出了设计“前药”的方法来改善这些问题^[15]。

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