摘 要

碘克沙醇(微视派克)是第三代非离子型二聚体造影剂，分子式中有6个碘原子，分子量为1550.19，化学名为5,5'-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(乙酰基氨基)]-双[N,N]-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。碘克沙醇具有良好的心肾耐受性、安全性高等优点，这是由于它与血浆具有相同的渗透压。因此在现代临床上的血管内注射用造影、锥管内造影、心脑血管造影、静脉内尿路造影等放射诊断常采用碘克沙醇作为造影剂。

本课题的主要目的是对造影剂碘克沙醇现有的的合成工艺进行研究，并对碘克沙醇的合成方法进行优化，不仅能使碘克沙醇的合成方法得到补充，同时也为碘克沙醇的进一步研究奠定了基础。

本论文的主要工作如下：

1. 进行中间体五乙酰碘化物(M-1)合成工艺研究及其优化。

浓硫酸为催化剂，以乙酰酐和碘化物(S-1)为原料，进行乙酰化反应可得到中间体五乙酰碘化物(M-1)。经过优化实验确定此乙酰化反应的最优反应条件：反应温度为65 ℃，乙酸酐与碘化物原料(S-1)的投料比为7.5：1，反应时间为3 h，最终可得到纯度为99.40%的目标产物。

1. 进行乙酰碘化物(M-2)合成工艺研究及其优化。

以氢氧化钠和由过程(1)中得到的中间体五乙酰碘化物(M-1)为原料，进行反应得到水解产物关键中间体乙酰碘化物(M-2)，经过优化实验确定最佳工艺条件：氢氧化钠与中间体五乙酰碘化物(M-1)的投料摩尔比为13：1，反应温度为30 ℃，反应时间为3 h，最终可得到纯度为97.06%的目标产物。

1. 进行碘克沙醇的合成工艺研究及其优化。

由关键中间体乙酰碘化物(M-2)为原料与环氧氯乙烷进行双缩合反应可得到产物碘克沙醇。经过优化实验，得到的最佳工艺条件为：环氧氯乙烷与乙酰碘化物(M-2)的投料摩尔比为0.6：1，反应pH为10.5左右，反应温度为15 ℃，反应时间为20 h。由此可得到碘克沙醇反应液。再通过非极性大孔吸附树脂分离纯化，得到柱纯化粗品，在水-异丙醇-正丁醇体系中进行重结晶。最终得到的碘克沙醇精品纯度(HPLC面积归一法计算)达到99.93%，其质量标准达到美国药典要求，与原研质量标准相当。

关键词：造影剂 碘克沙醇 合成工艺 产率

ABSTRACT

Iodixanol (Visipaque) is a new nonionic roentgen contrast medium intended for general use，molecular mass is 1550.The chemical name is 5,5'-[(2-hydroxy-1,3-pro-

panediol) bis (acetylamino)]-bis [N,N]-bis (2,3-dihydroxypr-opyl) -2,4,6-triiodo-1,-3-

phthalamide.Iodixanol has good heart and kidney tolerance and high safety. Therefore, Iodixanol is isotonic and iso-osmotic with blood which widely used in intravascular injection angiography, intracone angiography, cardiocerebral angiography, intraveno-

us urography and so on.

In this paper, the synthesis process of iodixanol., a contrast agent, was studied and its synthesis method was optimized, which not only supplemented the synthesis method of iodixanol, but also laid a foundation for further study of iodixanol

The main work of this paper are as follows:

1. .Acetylation of 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisoph

-alamide:

Acetylation of 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisoph-thal-

amide (S-1) with Acetic Anhydride Catalyzed by concentrated H₂SO₄ was carried out.

The optimum technological conditions were determined by experiments. The reaction temperature was 65 ℃.The mole ratio of acetic anhydride to 5-amino-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide is 7.5:1.Reaction time is 3 h.

1. Hydrolysis of 5-acetamide-N, N'-bis (2,3-acetyldihydroxypropyl)-2,4,6-triio-

doisophthalamide:

The key intermediate 5-acetamide-N, N'-bis (2,3-acetyldihydroxypropyl) -2,4,6-

triiodoisophthalamide (M-1) was obtained by hydrolysis reaction of 5-acetamide-N, N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide(M-2)with sodium hydro-

xide.The optimum technological conditions are determined by optimizing experimen-

ts，The mole ratio of sodium hydroxide to 5-acetylamino-N, N'-bis (2,3-acetyldihydro-

xypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide is 13:1, the best temperature is 30 ℃,and the

time is 3 h.

1. Synthesis of Iodixanol:

Iodixanol was synthesized from 5-acetamide-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide (M-2) by bicondensation reaction with epichloroethane.

Through optimization experiments, the optimum technological conditions are as follo-

ws:The mole ratio of epichloroethane to 5-acetamide-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide is 0.6:1, the mole ratio of potassium hydroxide to 5-ace-

tamide-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-triiodoisophthalamide is 1.5:1, the ract-

ion pH is about 10.5, the temperature is 15 ℃, and the time is 20 hours.Thus, the Iodixanol can be obtained.

Keywords:Contrast media；Iodixanol；Synthesis process;Yield

目 录

摘 要 I

ABSTRACT III

第一章 文献综述 1

1.1造影剂概述 1

1.1.1造影剂简介 1

1.1.2造影剂的发展 1

1.1.3造影剂的分类 1

1.2常见的碘造影剂 2

1.3碘克沙醇的概况 3

1.3.1碘克沙醇的性质 3

1.3.2药理作用 4

1.3.3药代动力学 4

1.3.4临床应用 4

1.4碘克沙醇的合成研究进展 5

1.4.1合成路线一 5

1.4.2合成路线二 7

1.4.3合成路线三 7

1.4.4合成路线四 8

1.4.5合成路线五 9

1.4.6合成路线六 9

1.5本课题的目的和思路 10

第二章 碘克沙醇的合成 11

2.1实验材料 11

2.1.1原料与试剂 11

2.1.2设备与仪器 11

2.2反应原理 12

2.3实验步骤 12

2.3.1乙酰化反应 12

2.3.2水解反应 12

2.3.3双缩合反应 13

2.3.4碘克沙醇反应液的后处理 13

第三章 结果与讨论 14

3.1实验结果分析 14

3.2影响中间体五乙酰碘化物(M-1)的因素 18

3.2.1投料量对收率的影响 18

3.2.2反应温度对收率的影响 19

3.3影响关键中间体乙酰碘化物(M-2)的因素 19

3.3.1投料比对收率的影响 19

3.3.2反应温度对收率的影响 20

3.3.3反应时间对收率的影响 20

3.4影响碘克沙醇纯度的因素 21

3.4.1投料比对纯度的影响 21

3.4.2反应温度对纯度的影响 22

3.4.3pH值对纯度的影响 22

3.4.4反应时间对纯度的影响 23

第四章 总结与展望 24

4.1结论 24

4.2展望 24

参考文献： 25

致 谢 28

第一章 文献综述

1.1 造影剂概述

1.1.1 造影剂简介

造影剂是造影诊断中使用的一种化学制品，当人体某些组织和器官在进行放射治疗时因对比度不高导致成像不清晰，可以通过在组织和器官周围人为的引入某种物质，已达到增强对比度进而增强成像清晰度的目的，这种被人为引入的物质就被叫做造影剂。造影剂的成像工作原理是利用周围组织与造影剂之间的密度差别，形成较为鲜明的对比。

1.1.2 造影剂的发展

20世纪50年代，三碘苯--著名的泛影酸(Amidotrezoic Acid)被发现，各种由此产生的造影剂至今仍在广泛使用，这是现代造影剂史上的第一个飞跃，目前仍在使用的离子型造影剂的碘成分几乎全部都是是由它衍生而来的^[1]。

瑞典放射学家Almen于60年代末提出了非离子型造影剂概念，并于1971年报道了第一个非离子型单体造影剂--泛影葡胺(Metrizamide,Amipaque)，非离子型单体造影剂的出现是现代造影剂史上的第二个飞跃,泛影葡胺具渗透压高(血浆渗透压的5-7倍)及耐受性好等优点，但其性能不稳定且副反应比较多^[1]。

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