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盐酸柯诺拉赞大鼠毒代动力学研究毕业论文

 2020-04-22 07:04  

摘 要

目的:本论文建立HPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中盐酸柯诺拉赞及代谢产物的浓度,并进行毒代动力学研究。方法:色谱柱:Poroshell 120 EC-C18 (4.6 mm×50mm,2.7μm);流动相:水相(A)为含0.4%甲酸和0.2%氨水的超纯水溶液,有机相(B)为甲醇;流速为0.6mL/min,进样量为5µL;内标:非那西汀;MS源:ESI,正离子MRM模式检测。结果表明在5ng/ml-500ng/ml范围内,盐酸柯诺拉赞及代谢产物的浓度与峰面积均呈现出良好的线性关系。其中盐酸柯诺拉赞的线性方程为:Y=0.9728X 1.38,r2=0.9997;代谢产物的线性方程为:Y=0.9777X 1.3096,r²=0.9999。盐酸柯诺拉赞血浆浓度稳定性良好,相对标准偏差(RSD)都在13.19%以下;精密度良好,RSD都小于14.8%。结论:该分析方法简便、准确、可靠,适用于血浆中盐酸柯诺拉赞的含量测定。

关键词:高效液相色谱法;盐酸柯诺拉赞;方法学研究;血浆中含量测定

Toxicokinetics of carenoprazan hydrochloride in rat

Abstract

Objective: To establish a HPLC-MS/MS method for the determination of the concentration of carenoprazan hydrochloride in rat plasma and to study the toxicokinetics. Method: Column: Poroshell 120 EC-C18 (4.6 mm × 50 mm, 2.7 μm); mobile phase: aqueous phase (A) is an ultrapure aqueous solution containing 0.4% formic acid and 0.2% aqueous ammonia, and the organic phase (B) is methanol; The flow rate was 0.6 mL/min, the injection volume was 5 μL; the internal standard: phenacetin; MS source: ESI, positive ion MRM mode detection. The results showed that in the range of g/ml-5/ml, the concentration of carenoprazan hydrochloride and the metabolites demonstrated a great linear relationship. The linear equation of carenoprazan hydrochloride was: Y=0.972 1.38, r2 = 0.9997; the linear equation of the metabolite is: Y = 0.977 1.3096, r2 = 0.9999. The plasma concentration of carenoprazan hydrochloride was stable, and the relative standard deviation (RSD) was below 13.19%. The precision was good and the RSD was under 14.8%. Conclusion: The analytical method is simple, excat and dependable, and is suitable for the determination of carenoprazan hydrochloride in plasma.

Key words: HPLC; Carenoprazan hydrochloride; Methodology study; Plasma content

目 录

摘要 I

ABSTRCT II

第一章 盐酸柯诺拉赞的综述 1

1.1 盐酸柯诺拉赞 1

1.1.1 基本信息 1

1.1.2 药理作用 1

1.1.3 药代动力学 2

1.1.4 临床应用 2

1.1.5 含量测定的方法 3

1.2 研究依据与目的 4

第二章 大鼠血浆中盐酸柯诺拉赞的含量测定 5

2.1 仪器与试剂 5

2.1.1 仪器 5

2.1.2 试剂 5

2.1.3 标准品 5

2.2 盐酸柯诺拉赞及代谢产物的方法学研究 6

2.2.1 试剂的配制 6

2.2.2 标准曲线及质控样品(QC)的制备 7

2.2.3 血浆样品的处理方法 8

2.3 方法学验证 9

2.3.1 系统专属性实验 9

2.3.2 线性关系研究 10

2.3.3 稳定性实验 11

2.3.4 精密度和准确度实验 15

2.3.5 基质效应实验 17

2.5 讨论 23

2.6 小结 23

第三章 结论与展望 24

3.1 结论 24

3.2 展望 24

参考文献 25

致 谢 28

第一章 盐酸柯诺拉赞的综述

1.1 盐酸柯诺拉赞

柯诺拉赞是一种与沃诺拉赞(Vonoprazan TAK-438F)结构相似的药物,它与沃诺拉赞一样,是一种新型的、钾离子竞争性酸阻断剂,两者的药理作用与药代动力学十分相似[1]。沃诺拉赞相较于传统质子泵抑制剂(兰索拉唑),具有迅速起效、抑酸作用强且持久、个体差异小、不良反应少(既没有报道严重的肝脏毒性,也没有报道神经内分泌肿瘤)等优点[2]。

目前,日本于2014年上市了富马酸沃诺拉赞,其商品名为Takecab,用于治疗酸相关疾病(ARD),其主要包括胃食管反流、胃溃疡、消化不良、胃炎、肠道十二指肠炎等[3]。而柯诺拉赞还在临床实验阶段。

1.1.1 基本信息

名称:柯诺拉赞

英文名:carenoprazan

分子式:C22H25FN2O4S

分子量:432.5

化学式:

1.1.2 药理作用

柯诺拉赞是一种与沃诺拉赞结构相似的药物,它的作用机制与沃诺拉赞十分类似:沃诺拉赞进入人体人体后,非共价结合H -K -ATP酶表面的K 离子位点,从而抑制通过H -K -ATP酶(质子泵)进行的H 的外排,达到抑制并提前终止胃酸分泌的目的[4]。

沃诺拉赞是一种新型的、钾离子竞争性酸阻断剂,是一种可逆的质子泵抑制剂(RPPI)[5]。富马酸沃诺拉赞具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用[6]。在酸性条件下,沃诺拉赞不需要酸活化就可以快速达到理想效果,而且与PPI或者H2受体阻滞剂相比,其达到效果更快,抑制胃酸的效果更强,能快速减轻消化道的不良症状[7]。此外,沃诺拉赞与质子泵的结合是具有可逆性的,一旦解离,酶的活性马上就能恢复,且酶的活性不会受到损害。

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