药物呈现药理作用是与体内生物大分子发生结合作用的结果，药物分子以特定的三维结构与受体的结合部位相结合，在三维空间中所采取的特定构象是呈现药理活性的必要前提，从药物分子的三维特征把握药物与受体的作用，是药物分子设计和构效关系研究中常用的策略。药效团模型方法是计算机辅助药物设计中基于配体的一种药物设计方法，可最大限度地利用已有化合物的三维结构信息发现新药物。目前药效团模型方法已被广泛应用于药物分子的虚拟筛选及构效关系研究。

通过对已知三维结构和生物活性数据的训练集化合物的多个构象进行叠合，Catalyst/HypoGen抽象出训练集化合物所共有的药效团特征及三维空间限制，计算所得药效团模型可能含有的药效团特征和数目，生成药效团模型来描述化合物生物活性的共有特性，所建立的药效团模型可用来计算活性未知化合物的活性值，也可作为提问结构，结合数据库搜索技术筛选具有潜在活性的化合物。

HypoGen算法计算药效团模型的计算过程包括Constructive phase,，Subtractive phase， Optimization phase 3个步骤，通过Constructive phase步骤识别出可表达活性化合物共有药效特征的模型，再经过Subtractive phase排除表达了无活性化合物共有特征的模型，最后经Optimization phase进一步优化初始模型，得到得分最高的模型。

利用Catalyst计算药效团前，需要提供最多5个候选药效特征。通过考察不同候选药效团特征对结果的影响，结合Catalyst系统提供的评价方法筛选出较优药效团模型。Catalyst利用费用函数(Cost function)评价药效团模型，每个模型都可用此函数表达模型的复杂性、化学特征与理想权重的偏差以及预测活性与活性实验数据的误差，每个模型均有自己的Total cost值。计算结果给出2个理想化模型，其中1个是最好的模型，即活性值相关曲线的斜率为1，其cost值为Fixed cost值；1个是最差模型，即活性值相关曲线的斜率为0，其cost值为Null cost值。根据Occamcs razor原理，认为最优药效团的Total cost值最小，且应接近Fixed cost值，小于Null cost值.。Configuration cost是另一个重要的参数，由模型的空间复杂程度决定，较优模型的Configuration cost值应不大于17。应用CatScramble模块评价药效团：基于Fishermethod随机交叉验证，把训练集分子结构与活性打乱重新计算，检验模型对化合物活性的计算值与实际值是否具有很强的相关性，较优药效团模型的相关系数应比重新计算后模型的相关系数大,，Total cost值应比重新计算后模型的Total cost值小。利用Catalyst系统中的FastFlexible Database Search模式进行基于药效团的三维数据库搜索，将药效团模型与数据库中化合物的多个构象一一进行匹配，寻找能够与药效团匹配的化合物；对搜索结果命中的化合物采用Best fit/compare模式进行化合物多构象与药效团匹配，根据匹配程度预测化合物活性。

以31 个具有DHODH 抑制活性的化合物[1-2]为训练集，半数抑制浓度（IC50）范围在 7~63000 nmol#183;L-1，利用Catalyst/HypoGen 方法构建DHODH 抑制剂药效团模型。利用基于CatScramble 的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物[3]的活性预测能力，确定较优药效团模型。所得模型见图1，模型包含1 个氢键受体、3 个疏水中心，4 个药效特征在三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点。模型对训练集及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0.8405、0.8788。利用所得模型可进行基于药效团的虚拟筛选研究。