文献综述

一、背景资料

1.1登革热疾病介绍

登革热(dengue fever ，DF)是一种由蚊媒传播的易感性急性传染疾病，其病原体是登革热病毒（dengue fever virus，DV）。从登革热到高发病率与高致死率的登革出血热（dengue hemorrhagic fever，DHF）、登革休克综合征（dengue shock syndrome，DSS）。该病分布甚广，主要流行地区分布于热带和亚热带等100多个国家和地区。世界上约有半数人口生活在登革热疫区，每年有超过5000万的感染病例，其中50万人发展为DHF、DSS，导致2万名患者的死亡^[1]。

作为一种全球性热带传染疾病,登革热的防治工作已经成为世界性难题。抗体依赖的感染增强作用以及对病毒致病机理的尚未完全阐明均阻碍了登革热防止与治疗药物的开发和应用。目前并无临床可用的特异性预防与防止药物。

1.2登革热病毒的结构和致病机制

1.2.1 结构

1944年Siban首次分离出DV病毒，1956年从菲律宾、泰国、越南、新加坡等地出血热病人及捕获的埃及伊蚊分离出DV。该病毒属B组虫媒病毒，隶属于披盖病毒科黄热病毒属，病毒颗粒呈哑铃状(700 nm #215;20 nm～700 nm #215;40 nm)、棒状或球形(直径为20～50nm) ，核心含单股正链RNA，核心壳外有类脂质包膜，但体积较小，约17～25nm，依抗原性不同分I～IV4种血清型，其中Ⅱ型传播最广泛，各型病毒间抗原性有交叉，与乙脑病毒和西尼罗病毒也有部分抗原相同。我国于1978年在广东佛山流行，分离出Ⅳ型DV，此后于1979、1980、1985年小流行中分离出Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型DV^[2]。

登革热病毒为单正链RNA病毒，只含有一个开放阅读框，编码3种结构蛋白（核蛋白C，膜结合蛋白M和包膜蛋白E）和7种非结构蛋白（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5）。其中，C蛋白包裹病毒，不诱导机体产生中和性抗体^[3]；M蛋白^{[4 ]}与E蛋白可诱导产生中和性抗体^{[5 ]}。非结构蛋白可调节病毒基因组的转录和复制，在病毒的复制周期中发挥重要功能：NS1存在于感染细胞的表面，在病毒RNA的复制中发挥重要作用；NS2A可抑制IFN反应，参与了病毒的组装；NS2B是一种促进因子，在NS3蛋白酶解过程中发挥重要作用；NS3发挥病毒蛋白酶、NTP酶和螺旋酶的作用；NS4A和NS4B调节IFN信号转导；NS5蛋白是最保守的蛋白质，N末端有一个甲基转移酶基序，C末端编码了RNA依赖的RNA聚合酶(RNA - dependent RNA pol-ymerases，RdRp)^{[6 ]}。针对NS的疫苗和单克隆抗体可发挥保护性作用。