论文总字数：16864字

摘 要

目的：在本课题中研究了莫沙必利几种类型杂质的产生原因、合成路线并对杂质进行定向合成，最后再通过现代色谱分析手段对合成的杂质进行确认，并建立莫沙必利杂质液相色谱的分析方法。

方法：迄今为止，在已发现的临床常见疾病上，胃肠动力障碍病是其中之一，莫沙必利不仅能够防止食物反流还能够增强胃肠的运动，这是由于它是一种具有高度选择性的5-HT₄受体拮抗剂，并且该药还没有拮抗多巴胺D₂受体的作用。莫沙必利主要有5种杂质，分别来源于莫沙必利水解、脱氟、加热或光照降解、和枸橼酸的缩合、氧化。本课题主要以枸橼酸莫沙必利作为主要原料合成脱氟杂质、加热或光照降解杂质、氧化杂质，并进行杂质结构确认。

结果与结论：合成了降解杂质、氧化杂质，其结构还未经质谱、核磁检测，在本课题中研究了几种杂质的产生路径，希望能为莫沙必利的质量研究以及相关杂质的控制提供一些帮助。

关键词 : 莫沙必利 杂质 有机合成 结构确认

The synthesis and structural identification of impurities in mosapride

Abstract

Objective : To explore the synthetic route of several impurities and the structural confirmation and content analysis of mosapride impurities and Analyze the spectrum. A method for the determination of Mosapride impurity liquid chromatography was established and verified

Methods : Gastrointestinal motility is a clinically common disease. Mosapride is a highly selective 5-HT4 receptor agonist without dopamine D2 receptor antagonism, which enhances gastrointestinal motility, prevents food retention and Flow, Mosapride main impurities are 5 kinds, respectively, derived from Mosapride hydrolysis, defluorination, heating or light degradation, and citric acid condensation, oxidation. In this paper, the main raw materials such as Mosapride Citrate is used to synthesize defluorinated impurities, heat or light to degrade impurities, oxidize impurities and confirm the structure.

Results and conclusions : In this paper, the generation pathways of several impurities are discussed, and it is expected to provide some help for the quality research of Mosapride and the control of related impurities.

Key words: mosapride; Impurities; Organic Synthesis; Structure confirmation

目 录

摘 要 I

Abstract II

目 录 III

第一章 绪论 1

1.1 莫沙必利药品概述 1

1.1.1莫沙必利结构及其性质 1

1.1.2莫沙必利药理作用 1

1.2 选题背景 2

1.2.1胃肠动力障碍性疾病简介 2

1.2.2国内外促胃动力药物发展现状 3

1.2.3促胃肠动力药的应用。 4

1.2.4促胃肠动力药的不良反应 4

1.3 本论文研究目的及解决途径 4

第二章 杂质分析 6

2.1 杂质的来源 6

2.2 杂质分析的必要性 6

2.3 杂质分析方法 6

第三章 实验材料 7

3.1 仪器 7

3.2 试剂 7

第四章 合成思路及合成步骤 9

4.1 合成思路 9

4.1.1 莫沙必利降解杂质（杂质a） 9

4.1.2 莫沙必利脱氟杂质(杂质b) 9

4.1.3加热或光照或酸性条件产生的杂质（杂质c） 11

4.1.4 和枸橼酸缩合产物(杂质d) 12

4.1.5氧化杂质（杂质e） 12

4.2 合成步骤 12

4.2.1加热或光照或酸性条件产生的杂质 12

4.2.2氧化杂质 13

第五章 结果与讨论 15

5.1 关于莫沙必利的合成 15

5.2 关于加热或光照条件产生杂质的合成 15

5.2.1关于中间体SM₂的合成 15

5.2.2关于中间体SM₃的合成 16

5.2.3关于中间体SM₄的合成 16

5.2.4关于光照或加热杂质（SM₅）的合成 17

5.3 关于氧化杂质的合成 18

5.4关于杂质的结构确认 18

5.5关于实验思考 18

第六章 结论与展望 19

6.1 结论 19

6.2 展望 19

参考文献 20

致谢 22

第一章 绪论

1.1 莫沙必利药品概述

1.1.1莫沙必利结构及其性质

作为一种高选择性的5-HT₄ 受体激动剂，莫沙必利(mosapride) 不能拮抗多巴胺D₂受体。在1998年12月份，莫沙必利在日本开始上市，市场上莫沙必利又被称为加斯清、贝络纳。莫沙必利的结构式为

化学式为C₂₁H₂₅ ClF N₃O_3。莫沙必利的化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-｛［4-(4-氟苄基)-2-吗琳基］甲基}苯甲酞胺构椽酸盐^[1]。莫沙必利的颜色为白色，性状为晶体状粉末，没有臭味、微微苦涩。在N-二甲基甲酰胺和吡啶中莫沙必利的溶解性较好，在甲醇中溶解较少，在纯度为95% 的 EtOH 中只溶解很少一部分，在水或者乙醚中丝毫不溶解。

在增强患者的胃肠运动、减轻非溃疡患者消化不良症状方面，莫沙必利效果良好，这主要是由于它能选择性地激动5-HT₄受体，从而来增加Ach的释放，比如能够兴奋肌间神经丛的5-HT₄受体，但是它并不能够促进胃酸分泌^［2］。在体内分布方面，莫沙必利主要分布于胃、肠、肝、肾部位，在脑当中几乎不会分布，其中以口服吸收的效果最好。另外根据报道^[3], 莫沙必利在加强胃肠道平滑肌的蠕动和收缩、缓解餐后胀气、腹胀、纳差等方面比多潘立酮的治疗效果要好^［4］，在治疗恶心、呕吐、上腹不适、烧心等疾病方面与西沙比利效果相近。另外，莫沙必利对于部分多巴胺D₂受体及5-羟色胺受体的亲和力很小，例如中枢神经突触部位，因而一些副反应例如表现为肌张力和运动平衡失调的锥体外系现象这种副反应就不会发生。在用药安全方面，莫沙必利的危害性很小，几乎不会对患者带来明显的不适，所以患者可以放心服用该药。

1.1.2莫沙必利药理作用

根据文献报道^［5］，莫沙必利的药理作用主要有：

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