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摘 要

非布司他（Febuxostat）是第一个非黄嘌醇类、新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，其作用机制为：通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，降低、阻止次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸，达到降低血尿酸的目的；临床试验表明，其耐受性好，能有效控制血尿水平，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。

目的：参照日本帝人公司和IPSEN公司上市的非布司他片（商品名分别为ULORIC和ADENURIC）研制仿制制剂。对所得制剂进行处方和工艺的相关研究，最终筛选出简便、稳定的处方工艺及合理的质量控制标准。

方法：参照上市制剂处方摸索工艺制备制剂，通过依次改变各个辅料的用量、原料粒径范围、颗粒干燥温度、压片硬度、包衣工艺等，压制素片，测定其硬度、溶出度、崩解度、含量、有关物质等相关参数，得出最合适的处方及工艺。

结果：将非布司他片自制品与上市品进行对比，40mg与80 mg各自的三批样品的含量，有关物质，溶出度和几种不同溶出介质的累积溶出曲线与上市品基本一致，符合要求。

关键词:非布司他片；处方工艺；质量控制

Study on the formulation and preparation process of Febuxostat

Abstract

Febuxostat is the first non-xanthine alcohol, a new generation of xanthine oxidase inhibitors. Its mechanism of action is as follows: By inhibiting the activity of xanthine oxidase, reduce, prevent hypoxanthine, xanthine synthesis of uric acid, so as to achieve the purpose of lowering blood uric acid. Clinical trials show that its tolerance is good, can effectively control the level of hematuria, clinically for the treatment of hyperuricemia (gout).

Objective: Reference to the Japanese Teijin and IPSEN company listed non-cloth tablets (trade names were ULORIC and ADENURIC) developed generic preparations. The preparation of the preparation and the related research, the final screening of the prescription process is simple and stable prescription process and quality control standards.

Methods: The preparation method was prepared by referring to the preparation method, and the hardness, dissolution and disintegration were measured by changing the dosage of each auxiliary material, the particle size range, the particle drying temperature, the tablet hardness, the coating process and so on. Degree, content, related substances and other related parameters, the most appropriate prescription and process.

Results: The content of 40 mg and 80 mg of the three batches of samples, related substances, dissolution and the cumulative dissolution curves of several different dissolution media were consistent with those of the listed products. Claim.

Key words：febuxostat tablets；formulation and technique；quality control

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1研究背景 1

1.2非布司他 1

第二章 实验部分 3

2.2仪器、试剂与药品 3

2.2.1仪器 3

2.2.2原辅料 3

2.3处方研究 3

2.3.1填充剂的选择 3

2.3.2粘合剂种类和浓度的选择 4

2.3.3崩解剂的选择 4

2.3.4润滑剂和助流剂用量的选择 4

2.3.5增溶剂的选择 4

2.3.6包衣材质的选择 4

2.4工艺研究 4

2.4.1原料粒径范围的考察 5

2.4.2颗粒干燥温度的考察 5

2.4.3压片硬度的考察 5

2.4.4包衣工艺的考察 6

2.5中试规模研究 6

2.6与上市品质量对比情况 6

第三章 结果 7

3.1处方研究 7

3.1.1填充剂的选择 7

3.1.2粘合剂种类和浓度的选择 8

3.1.3崩解剂的选择 8

3.1.4润滑剂和助流剂用量的选择 10

3.1.5增溶剂的选择 10

3.1.6包衣材质的选择 10

3.2工艺研究 10

3.2.1原料粒径范围的考察 10

3.2.2颗粒干燥温度的考察 11

3.2.3压片硬度的考察 12

3.2.4包衣工艺的考察 12

3.3中试规模研究 12

3.4与上市品质量对比情况 14

第四章 结论 19

4.1处方研究 19

4.1.1填充剂的选择 19

4.1.2粘合剂种类和浓度的选择 19

4.1.3崩解剂的选择 19

4.1.4润滑剂和助流剂用量的选择 19

4.1.5增溶剂的选择 20

4.1.6包衣材质的选择 20

4.2工艺研究 20

4.2.1原料粒径范围的考察 20

4.2.2颗粒干燥温度的考察 20

4.2.3压片硬度的考察 20

4.2.4包衣工艺的考察 20

4.3中试规模研究 20

4.4与上市品质量对比情况 21

参考文献 22

致谢 24

第一章 绪论

1.1研究背景

据资料显示，近年来特别是在欧美一些国家，高尿酸血症和痛风的发病人数量増加迅速并且发病年龄年轻化^[1-2]。导致该病的原因可能有：遗传、药物、各种疾病、食用不当的食物等，从而导致嘌呤代谢不正常，使尿酸排泄过多或过少。高尿酸血症有显著增多冠心病、高血糖、脑卒中等疾病的发病几率^[3]。一些高尿酸血症患者的尿酸以钠盐的形式沉积在软组织、关节、肾脏和软骨中，引起组织的炎症反应，从而引起痛风^[4]。痛风的病因和发病机制不清，但已知与嘌呤代谢紊乱及（和）尿酸排泄减少直接相关^[5]。临床医治痛风的各类新型药物正不断出现^[16]。

治疗痛风，一种方法是排尿酸，该类药目前常用的有以下三种：第一种是苯磺唑酮，此种药主要是对肾小管对尿酸的再吸收进行阻碍，此药对胃粘膜有刺激作用，溃疡病患者慎用。第二种是羧苯磺胺，丙磺舒，主要机制为：抑制肾小管对尿酸的再吸收，促进尿酸排出。少数的病人会发生如皮疹、发烧、肠胃反应、肾绞痛等副作用。第三种是苯溴马龙，对促进尿酸排出作用非常强，很早就已经在欧洲使用，毒性小，对肝肾无害，皮疹、发热等症状极少出现，但可能有肠胃道反应、肾绞痛及激发急性关节炎等副反应。目前还有一类不同机理治疗痛风的药，为黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要是减少尿酸的反应生成，根据其结构不同，分为两类，代表药物分别是别嘌醇和非布司他。别嘌醇在２０世纪６０年代就开始用于治疗痛风，但是由于别嘌呤醇的严重毒性，如骨髓抑制、中毒性表皮坏死松解症Stevens-Johnson综合征等，尤其是肾脏功能不全的患者表现尤为严重，所以在很大程度上限制了其在临床上的广泛使用^[6]。非布司他（Febuxostat）于２００９年在美国上市^[17-18]，它能同时抑制氧化型黄嘌呤氧化酶和还原型黄嘌呤氧化酶，从而减少血尿酸的生成，使血清中尿酸的浓度显著降低，治疗痛风效果显著，并且它的耐受性好，不良反应少，发生率较低，尤其适合有轻、中度肾功能不全患者，因此非布司他在治疗痛风伴高尿酸血症上显示出了很大的前景^[7]。

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