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摘 要

康普瑞汀A4是一种以肿瘤血管内皮细胞的微管蛋白为靶点的细胞毒性药物，有治疗肿瘤的潜力，但因其靶向性差，故需要研究纳米制剂以提高它的疗效。在研究制备康普瑞汀A4纳米制剂之前，为了较快地设计出较为理想的处方，实行处方前研究。目的：建立一种快速、简便、灵敏度高的分析方法以及研究药物与选择的辅料结合后的含量变化。方法：采用COSMOSIL 5C18-MS-Ⅱ色谱柱（250mm×4.6mm, 5μm），流动相由甲醇和超纯水（65:35，V/V）组成，流速设定为1.0mL/min，柱温40℃，进样量20μL。检测波长295nm。结果：康普瑞汀A4为白色针状结晶性粉末，熔点为84.8~85.6℃，具有吸湿性。此方法在康普瑞汀A4浓度为0.5~250μg/mL的范围内线性相关较好（r=0.9997）。定量下限为0.1056μg/mL，日内、日间精密度良好（RSDlt;2%），稳定性良好（RSDlt;2%）。康普瑞汀A4几乎不溶于水，溶于几种有机溶剂。PLGA与康普瑞汀A4原料药的相容性良好（RSDlt;2%），大豆卵磷脂S100会在强光照射条件下使康普瑞汀A4原料药含量有轻微减少（2%lt;RSDlt;10%），但无明显影响。结论：该方法能成功应用于康普瑞汀A4的检测。因此，处方采用PLGA和大豆卵磷脂S100。O/W乳化-溶剂挥发法制备康普瑞汀A4纳米粒。

关键词：康普瑞汀A4 PLGA 高效液相色谱方法 处方前研究

The preformulation study of Combretastatin A-4 nanoparticles

Abstract

Combretastain A-4 is a tumor vascular targeting agent that binds to tubulin at the colchicine site. However, Combretastatin A-4 can’t target to the target point well. We can encapsulate it and make it into nanoparticles. Before that, we need to do a preformulation study. OBJECTIVE：This study aims to establish a fast, simple and sensitive method for the preformulation study of Combretastatin A-4 nanoparticles and study the compatibility of the drug and the chosen excipients. METHOD：The samples were chromatographed on a COSMOSIL 5C18-MS-Ⅱ column(250mm×4.6mm, 5μm). Mobile phase for elution was consisted of methanol and water (65:35, V/V) at the flow rate of 1.0 mL/min. Column temperature was 40℃. The sample volume was 20μL. The detection wavelength was 295nm. Combretastatin A-4 was linear at 0.5～250μg/mL(r＝0.9997). The LOQ was 0.1056μg/mL. RSDs of intra-day, inter-day and stability were all less than 2%. RESULTS: Combretastatin A-4 was white, acicular, crystalline powder. It melts at 84.8~85.6℃.The drug/excipient compatibility with PLGA was good. Soybean lecithin S100 effected Combretastatin A-4 slightly in high-light condition. CONCLUSION: The HPLC method which was established is up to the preformulation study. We use PLGA and Soybean lecithin S100 as excipient. O/W emulsion solvent evaporation method will be used to prepare Combretastatin A-4 loaded nanoparticles.

Key Words: Combretastatin A-4; PLGA; HPLC method; preformulation study

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1引言 1

1.2康普瑞汀A4概述 1

1.2.1康普瑞汀A4简介 1

1.2.2康普瑞汀A4国内外研究概述 2

1.3PLGA纳米制剂的研究进展 3

1.4处方前研究的意义和内容 4

1.5本研究的意义 4

第二章 材料和方法 5

2.1材料与仪器 5

2.1.1实验设备及仪器 5

2.1.2药品与试剂 5

2.2康普瑞汀A4的显微分析 6

2.3康普瑞汀A4熔点的测定 6

2.4高效液相色谱方法 6

2.4.1标准曲线的建立 7

2.4.2日间精密度的测定 7

2.4.3日内精密度的测定 7

2.4.4稳定性试验 7

2.4.5检测限、定量限的测定 7

2.5溶解度的测定 7

2.5.1康普瑞汀A4在不同pH值水溶液中溶解度的测定 7

2.5.2康普瑞汀A4在不同有机溶剂中溶解度的测定 8

2.6吸湿性试验 8

2.7辅料相容性试验 8

2.7.1高温试验 9

2.7.2高湿试验 9

2.7.3强光照射试验 9

第三章 结果和讨论 10

3.1康普瑞汀A4原料药的外观 10

3.2康普瑞汀A4的熔点 10

3.3高效液相色谱方法的建立 10

3.3.1线性关系 11

3.3.2日内精密度和日间精密度 12

3.3.3稳定性 13

3.3.4灵敏度 13

3.4溶解度 15

3.4.1康普瑞汀A4在不同pH水溶液中的溶解度 15

3.4.2康普瑞汀A4在不同有机溶剂中的溶解度 15

3.5吸湿性试验 16

3.6辅料相容性试验 16

3.6.1高温试验 17

3.6.2高湿试验 17

3.6.3强光照射试验 17

3.7结论 18

参考文献 19

致 谢 22

第一章 文献综述

1.1引言

癌症，又叫作恶性肿瘤，是正常细胞发生突变，成为癌细胞的疾病。癌细胞能够无限量地增殖，没有最高的分裂次数，它们到处转移，甚至还会转化。癌细胞无限地增长，使器官、骨骼、血液等失去正常功能，损害人体健康，最后危及生命[1]。

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