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摘 要

Abstract IV

第一章 绪论 1

1.研究背景 1

2.依西美坦的简介 1

3.包合技术研究 2

第二章 依西美坦制剂处方前研究 4

2.1器材 4

2.2实验部分 4

2.3结果与讨论 6

2.4本章小结 10

第三章 依西美坦包合物的制备 11

3.1器材 11

3.2实验部分 11

3.3处方工艺的验证 13

3.4本章小结 16

第四章 包合物的表征 18

4.1实验部分 18

4.2结果讨论 19

4.3本章小结 23

第五章 结论与展望 24

5.1结论 24

5.2展望 24

参考文献 26

致谢 28

摘要

依西美坦作为第三代芳香化酶抑制剂，作为内分泌治疗使用的药物，减少患者手术治疗的量，取而代之的是全身治疗，用于治疗绝经后妇女的乳腺癌治疗效果较好。但依西美坦溶解性差，生物利用度不高，传统剂型不能使其充分发挥药效。将依西美坦制成包合物，能增加其溶解性，提高生物利用度。

本实验采用甲基-β-环糊精作为包合材料，使用水溶液搅拌的方法制备依西美坦包合物。通过考察依西美坦的性质确定247nm为依西美坦最大紫外吸收波长，通过绘制依西美坦标准曲线。由外标法计算包合物中依西美坦含量，考察包合率和载药量，作为考察包合技术的重要指标。并采取差示扫描量热法（DSC），红外光谱分析的方法(FT-IR)，X-射线粉末衍射的方法(XRPD)，相溶解度法对包合的结构以及溶解性进一步进行表征。在增溶性试验中依西美坦溶解性提高数百倍。说明包合技术对依西美坦的溶解性有大幅改善。

关键词：依西美坦，乳腺癌，包合物

Abstract

Exemestane as the third generation aromatase inhibitor, is used as a drug for endocrine therapy, reducing the amount of surgical treatment for patients and replacing it with systemic treatment. It is a good therapeutic drug treating breast cancer of menopausal women . However, exemestane has poor solubility and low bioavailability, and traditional dosage forms cannot fully exert its efficacy. Making exemestane into clathrate compound can increase its solubility.

In this experiment, methyl-β-cyclodextrin was host molecule, and exemestane clathrate compound was prepared by stirring with aqueous solution. By investigating the properties of exemestane, 247nm is determined as the maximum ultraviolet absorption wavelength of exemestane, and the standard curve of exemestane is drawn. The content of exemestane in the inclusion compound was calculated by the external standard method, and the inclusion rate and drug loading were investigated as important indicators for the inclusion technology. The inclusion structure and solubility were further characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (FT-IR), X- ray powder diffraction (XRPD) and phase solubility method. The solubility of exemestane is improved hundreds of times in the solubility increasing test. This indicates that the preparation of inclusion has significant increased the solubility of exemestane.

Key words: exemestane,breast cancer,inclusion compound

第一章 绪论

1.研究背景

乳腺癌是女性中发病率较高的疾病，全球每一年患病的患者大概为一百二十万人次，每年大概有五十万人死于该疾病。在欧洲西部，美洲北部等比较发达国家的地区，乳腺癌患者甚至在癌症患者中占比最大[1]。我国虽然不是乳腺癌发病率特别高的国家，但是近年发病率仍有所增加。其在女性中发病明显显著高于男性患者，因此乳腺癌严重危害女性身体以及心理健康。内分泌研究的进行，乳腺癌的全身性治疗被提出，手术的运用范围减少[2]。芳香化酶抑制剂是乳腺癌的内分泌治疗重要组成部分[3]，依西美坦对于治疗绝经后妇女乳腺癌有较好的治疗效果,由于其长期服用耐受性好,服药方便,有望成为治疗绝经后妇女乳腺癌的一线药物。被推荐为，绝经后女性，孕激素受体阳性患者的最优选择药物之一[4]。但是由于其水溶性差，脂溶性高，生物利用度仅有5%[5]。

2.依西美坦的简介

(1).依西美坦的理化性质

化学名称:1,4- 二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷[6]。化学式：C20H24O2 分子量296.40。水中溶解度80μg/ml,溶解性差。可溶于乙酸乙酯等有机溶剂。

结构式为

(2).依西美坦的药理作用

芳香化酶催化雄烯二酮和睾酮转化成雌酮和雌二醇，是雄性激素反应成雌性激素的限制速率的酶[7]。依西美坦是芳香类化合物与雄烯二酮和睾酮结构相似[8]。其可与底物竞争性结合，以共价结合形式生成稳定化合物占据酶的活性位点，形成稳定结构，以抑制酶的活性，引起酶的永久性失活，从而抑制雌性激素的合成，使体内雌性激素含量下降[9]。依西美坦为第三代甾体类芳香化酶抑制剂，治疗效果好，不良作用容易控制[10]，超越传统辅助治疗药物的效果[11]，用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌[12]。

3.包合技术研究

(1).包合技术概述

包合技术是指一种分子全部或部分包于另一分子的空穴结构中，形成的特殊的复合结构[13]。主，客分子之间没有发生化学反应，是物理过程[14]。药物分子作为客体分子被包合之后，其溶解程度增大，稳定性能增强。液体药物经包合之后可以实现微粉化，防止挥发性物质挥发，减少药物不良气味，调控药物释放的速率[15]。

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