一、课题的研究意义和研究背景

现代社会，神经退行性疾病、癌症和糖尿病等都严重危害着人类健康。阿尔茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病(HD)等都属于神经退行性疾病。以阿尔茨海默病(即老年痴呆症)为例，其临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍。癌症和糖尿病都是全球公认的老年性多发病，并且近年来呈现年轻化的趋势。预计2007年到2030年期间，全球癌症死亡人数将增加45%(由790万人增至1150万人)，其中新癌症病例估计将由2007年的1130万例激增到2030年的1550万例。

针对这些疾病的传统治疗药物大多存在毒副作用和药物依赖性，而且治疗效果有限。而通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶-5(cyclin-dependent kinase-5，CDK5)/p25的过度表达，可以实现细胞周期的内源性调控。近年来的研究表明，CDK5在神经退行性疾病的发病机制中起着重要的作用[1-3]；它在葡萄糖刺激的胰脏β-细胞胰岛素分泌过程中起着非常重要的作用[4]；参与疼痛信号的调节，参与多个肿瘤信号通路的调节[5,6]。CDK5是目前研究最热的靶点之一，并有望成为阿尔茨海默病，糖尿病，肿瘤以及疼痛等复杂性疾病治疗的新靶点[7]。

糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)是神经退化性疾病如早老性痴呆、II型糖尿病、癌症等多种重复杂性疾病的药物靶标。GSK-3β是一种高度保守的多功能丝氨酸/苏氨酸激酶,它的活性被证明与糖尿病的病理学紊乱机制相关,它是重要的胰岛素信号转导途径的下游激酶，影响多个糖代谢途径，同时，GSK-3β在Wnt信号通路中也起着重要的作用。此外，GSK-3β还能在哺乳动物体内磷酸化微管的tau蛋白。Tau蛋白的过度磷酸化正是神经组织退化状态如阿尔茨海默氏病的早期阶段。

因此，通过小分子药物的作用来抑制GSK-3β的磷酸化活性来治疗复杂性疾病已经成为了一个研究热点[8]。目前许多小分子抑制剂已经显示出良好的抑制作用。然而，其中的大多数抑制剂对于其它的激酶也具有相应的亲和性，比如细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）。由于GSK-3β激酶与CDKs激酶有许多相似性，在人类基因组518个激酶中二者同属于CMGC激酶，所以不难发现许多抑制剂既可以作用于GSK-3β也可以作用于CDKs，比如靛玉红类药物，吡嗪类药物，和苯醌类药物。

二、前人的研究工作

生物学的发展，使人们能够从细胞凋亡和细胞周期调控的方向寻找神经退行性疾病、癌症和糖尿病的治疗靶点。因此，GSK-3β由于其在糖原合成调控方面的功能而得到广泛研究[9]。自被发现至今，对GSK-3β的研究取得了令人瞩目的成果，但仍有很多问题尚未得到彻底解决。比如虽然许多不同种类的GSK-3β抑制剂已经被报道出来，但是选择性依然是尚未解决的难题[10]。目前在药物设计中，研究和设计可以同时靶标CDKs和GSK-3β的选择性抑制剂已经成为一个重要的热点。

Ramos等人[11]通过量子力学，对接和分子动力学模拟设计一类新的羧基酸类衍生物，其对于GSK-3β具有很高的亲和性并且对于CDK2也具有很高的选择性。

Mingjuan Ji等人[12]通过分子动力学模拟和自由能计算研究了苯醌类药物对于GSK-3与CDK5之间的选择性。结果表明抑制剂与GSK-3的Val135之间的作用要明显强于其与CDK5的Cys83之间的作用，意味着苯醌类抑制剂可以被看作为潜在的具有选择性的抑制剂。同时发现药物与CDK5的Asp86之间作用的减弱对于选择性也是有利的。

Vulpetti等人[13]描述了能够提高CDK2与GSK-3β之间选择性的抑制剂所需结构。他们运用CPCA分析方法和结合位点分析方法设计了新型的具有选择性的苯并二唑类衍生物作为CDK2的抑制剂。