三价铑催化下通过烯烃C—H活化和迈克尔加成的丙烯酸与苯二烯酮之间的偶联反应

摘要：在Rh(Ⅲ)催化条件下，丙烯酸和苯二烯酮之间的偶联反应已经可以合成顺式—氢化苯并呋喃。反应产物在温和的氧化还原条件中，通过一系列羧酸定向的烯基C-H活化、烯烃插入和迈克尔加成，可以获得以好的区域选择性和立体选择性。其中具有代表性的产物被发现在微观水平上对A549癌细胞具有细胞毒性。

关键词：C—H活化； 偶联反应； 丙烯酸； 苯二烯酮

羧酸基团是一类性能优异的官能团，由于其插入和消除相当方便，为合成化学提供了巨大的操作空间^[1]。尽管它们通常是较弱的配位基团^[2]，但羧酸根基团作为C-H活化反应中功能强大且可官能化的导向基团，其可作为合成具有增殖价值的羧酸衍生物原料或作为内部碱添加剂来促进C-H键断裂，这些用途愈发引起科研工作者的关注^[3]。其中，在羧酸导向的芳香族C-H键官能化方面已经取得了令人瞩目的成就^[4]。然而，由于这种羧基的低稳定性，以它为导向基团的C-H烯基化仍然是个挑战^[1b]。最近，Gogoi和Miura课题组报道了一种乙烯基羧酸与内部炔烃的烯烃C-H活化/氧化环化反应^[5]（方案1a）。该课题组通过丙烯酸和苯乙烯的氧化交叉偶联实现了(E, E)-二烯合成^[6]（方案1b）。Miura，Zhu和Zhong课题组分别独立报道了丙烯酸与活化烯烃的环化反应，提供了一条构建gamma;-亚烷基丁烯内酯骨架的新^[5b,7]（方案1b）。Li课题组也实现了通过乙烯基C-H活化合成环N-芳基酰亚胺^[8]（方案1c）。尽管取得了这些成就，偶联剂仍主要局限于简单的pi;键，而COOH定向的C-H官能团仍未得到充分研究。

方案1 丙烯酸导向作用下的烯烃C-H活化

二烯是许多生物活性分子中的重要组成部分^[9]和重要结构基元^[10]。其中烯烃的氧化烯基化可用来制备原子经济利用率高的共轭二烯^[11—14]。尽管Gusevskaya课题组已经研究了Pd^[11,12]、Rh^[6,13]、Ru^[14]和Co^[15]等过渡金属催化下的氧化偶联反应，Loh，Glouris和Zhong课题组都认为中性的烯烃与炔烃之间的氧化还原偶联反应更加具有吸引力，遗憾的是，该类反应经常被人们所忽略。研究表明，Rh(III)催化剂在C-H活化中的活性和所得Rh(Ⅲ)-C(sp²)键的极化性质似乎有利于环化反应。因此，我们报道了一种C-H烯基化/迈克尔加成级联反应，可高效且有选择性地合成顺式-氢苯并呋喃，该分子与(Z, E)-丁二烯结构类似。值得注意的是，顺式—氢化苯并呋喃酮基是NF-kappa;B信号转导的抑制剂^[16]，它们广泛存在于天然产物中^[17]。

首先，我们以[Cp*RhCl₂]₂(4 mol%)和NaOAc(50 mol%)为反应条件，利用2-苄基丙烯酸（1a）与苯二烯酮（2a）反应进行试验和考察，来探究羧酸定向下的偶联反应（表1)。

表1 模板反应的条件优化

^a反应条件：1a (0.2 mmol), 2a (0.2 mmol), [Cp*RhCl₂]₂ (4 mol%), 添加剂 (0.1 mmol), 溶剂 (2 mL), 80 ℃, 12 h, 在空气下。^b用量为0.3 mmol的2a。^C1a (0.6 mmol), 60 ℃。^d2a 9h内分三步加入。^e催化剂用量[Cp*Rh(OAc)₂]·H₂O (8 mol%)。

用柱层析法分离出所需的产物，最终计算产率为38%，用表征类似产物4ab的NOESY光谱法和表征3eb的X射线晶体图谱法可以确认该产物为(Z,E)立体构型。由于2a的同质耦合（条目1），还分离出了3aa副产物（26％的收率）。之后对碱添加剂进行筛选，发现NaOAc效果是最佳的（条目2-5）。将溶剂分别替换为PhCl，DCM或MeOH则获得较差的结果（分别对应条目6、7和8）。通过使用过量的1a或2a，产量会略有提高（分别对应条目9和10）。降低反应浓度也可以得到较为良好的结果（条目11和12）。我们认为低浓度的2a会不利于热耦合，因此采取分批加入2a的策略，最终产率也惊喜地提高到83％（条目13），这证明我们的猜想是正确的。当以Cp*Rh(OAc)₂·H₂O为催化剂时，在没有任何碱的情况下可以获得更高的产率85%（条目14）。因此将条目14中的反应条件作为最优条件以便后续的研究。

在确定了最优条件后，对该方法的底物适用范围及官能团的兼容性进行考察(方案 2)。如方案2所示，不同的取代炔烃和1,6-烯炔反应平缓，为所需产物提供了优异的立体选择性。同时，该反应的官能团耐受性和底物普适性较好，例如用Me，tBu和在环己2,5-二烯酮环的乙烯基位置上的卤素作为取代基时均能获得收率良好的各种反应产物（3aa-3af，75-91％收率）。在4取代位上具有不同烷基和芳基的环己烷-2,5-二烯酮也表现出良好的反应性（3ag-3an，61minus;92%的产率）。熔融底物2o和2p也能有效地反应，均以良好或优异的收率获得了相应的三环目标化合物(3ao, 90%; 3ap, 64%)。值得一提的是，对于产物3aq，仅检测到一种非对映异构体产物，并且通过NOESY光谱法已经确定了其相对构型（详见SI）。受到上述结果的鼓舞，我们将该方案应用于雌酮衍生物2r的后期功能化，并以中等收率分离出了3ar产物，这彰显了该方法的合成潜力。不幸的是，反应系统似乎对空间效应很敏感，具有两个甲基的大位阻基底未能经历所需的耦合。最后，尝试与几种内部炔烃进行偶联也均已失败告终。

^a反应条件：1a (0.6 mmol), 苯二烯酮(0.2 mmol, 分三步加入, 0.067 mmol/3 h), Cp*Rh(OAc)₂·H₂O (8 mol%), DCM (6 mL), 60 ℃, 9 h, 在空气下。

方案2 1,6-烯炔类底物拓展

接下来我们还研究了丙烯酸的作用范围（方案3）。alpha;处具有烷基取代基的丙烯酸与2b可以完全反应，生成顺式—氢化苯并呋喃，并具有良好的产率（3bb-3gb, 产率76-93％）。芳基取代的丙烯酸也得到了相当好的结果（3hb-3nb），其中给电子或吸电子基团的存在对反应效率产生了边际影响（3ib, 78％; 3mb, 89％）。丙烯酸底物不限于alpha;-单取代，1-环戊烯羧酸的反应也能得到相应产物（3ob, 59％）。但是，三取代的无环烯烃(E)-2-甲基-2-烯酸没有得到相应的多取代的二烯。值得注意的是，该催化方案也可耐受苯甲酸和1-萘甲酸（3pb, 63％；3qb, 78％）^{[18] 剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料}

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