在水中可见光光催化作用下通过由alpha;-氨基酸脱羧产生而来的alpha;-氨基自由基与羰基化合物偶联合成1,2-氨基醇

摘要：本文介绍了一种普通高效的可见光催化N-芳基氨基酸与醛或酮的脱羧自由基偶联反应，以水为溶剂，在室温下合成各种1，2-氨基醇。该合成路线以广泛的底物范围，温和的反应条件和适合克级合成为特点，这开辟了一个简单，温和但有效的从简单易得的原料来合成1，2-氨基醇的方法。

1,2-氨基醇是一种重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中。它们还构成了许多合成药物的基本骨架，如抗组胺药（苯海拉明)、健脑药、安神药、抗帕金森药(格鲁丹丹)、胆碱模拟和交感神经模拟(乙酰胆碱)药物、胆碱能和神经节阻滞剂、肾上腺素、肾上腺素模拟剂、beta;-肾上腺素能刺激剂和阻滞剂(阿普瑞林、阿替洛尔)、局部麻醉剂(诺沃卡因、二卡因)、抗生素(林可霉素、左霉素）等。然而，它们在不对称合成中最突出的作用被认为是作为手性配体或催化剂。其独特的结构特征激发了高效制备方法的发展。1，2-氨基醇的传统制备方法是通过强还原剂还原氨基酸及其衍生物。然而，苛刻的反应条件、在还原步骤中的低选择性以及官能团化的困难推动了替代方法的发展。最近，过渡金属催化烯烃的氨基羟基化、alpha;-羟基亚胺或者alpha;-氨基羰基化合物的亲核加成、环氧化物的开环反应，或者氮杂环丙烷和自由基的加成反应彻底改变了这一领域，并在学术界和工业界广泛应用。

在过去的十年中，可见光光氧化还原催化已经发展成为一种强有力的策略，在有机合成中构建碳-碳或碳-杂原子键方面取得了许多重大进展。然而，通过光氧化还原催化直接构建1，2-氨基醇是很少的。在2013年，Knowles揭示了以Ir络合物和手性磷酸为催化剂催化的酮和肼的不对称还原偶联，通过协同质子偶联电子转移合成了具有高水平非对映选择性和对映选择性的1，2-氨基醇衍生物。 Akita开发了一种简单而又具有区域特异性的光催化系统，利用氮保护的1-氨基吡啶氨基吡啶盐作为酰胺基前驱体与烯烃反应，从而可以通过具有不同官能团的烯烃合成邻氨基醇衍生物。肖和同事报道了以LiBF₄和DMAP为添加剂的胺和羰基化合物的自由基交叉偶联反应。Walsh最近披露了一种新的具有化学选择性的交叉电偶联反应，在光氧化还原催化条件下通过酮亚胺的反应活性的反转制备了氨基醇。然而，这一系类反应反应时间长、需要过量的还原剂或者氧化剂作为作为添加剂，并且还需要用到某些有机溶剂。因此，在环境友好的条件下，探索一种氧化还原中性和实用的方法，通过具有前景的原材料可持续合成1，2-氨基醇是很有必要的。

羧酸是世界上丰富的天然资源和普遍的结构基序。自从雷、Nishibayashi、Konig、Jiang和MacMillan的开创性成果出版以来，通过光氧化还原催化脱羧烷基羧酸已成为产生烷基自由基的一种权威方法。特别是氨基酸，作为丰富而廉价的基本化学物质，由于它们的光氧化还原脱羧功能化能够形成新的和有价值的C-C键而得到越来越多的关注。此外，通过C=X键的自由基加成来构建重要的结构骨架已经引起了化学家的广泛关注。Ooi通过使用P-螺旋旋手性芳酰磷酸铵和过渡金属光敏化剂作为催化剂，揭示了N-甲基苯胺与亚胺的氧化还原中性、高度对映选择性耦合的反应。2019年蒋通过可见光驱动的手性酸催化开发了自由基对映选择性C(sp3)-C(sp3)耦合反应。作为我们工作的延续，我们想知道在催化光氧化还原脱羧条件下产生的alpha;-氨基自由基阴离子是否能够进行C=O键的自由基加成反应，从而在温和和一般的反应条件下直接合成1,2-氨基醇。在此，我们提出了我们的结果，在没有任何添加剂的情况下，在环境温度下，利用H₂O作为溶剂，通过铱光催化剂催化下氨基酸衍生物与醛、酮的可见光促进脱羧自由基加成反应。

首先以N-苯基保护的甘氨酸、对甲氧基苯甲醛为反应底物，在蓝色LED灯照射下，在布朗斯特酸存在的二氧六环中，通过使用一系列光催化对这种脱羧自由基耦合策略进行了研究（表1）。很高兴地发现，所提出的脱羧加成反应在光催化剂的存在下确实是可行的，这些光催化剂可以很容易地还原激发态，例如如Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆（条目3、55%产率）；然而，其他催化剂如Ir(ppy)₃、[Ir(dF(CF₃)ppy)₂bpy]、PF₆、Ru(bpy)₃(PF6)₂和4-CzIPN导致效率显著降低（条目1、2、4、5）。当反应溶剂更改为乙腈和四氢呋喃时，产量可有效提高到81%和85%（条目6和7）。研究发现，环保且易得的溶剂水是一种极好的反应介质，并且所需产品的收率为89%（条目8）。对添加剂的进一步考察表明，在没有任何添加剂的情况下，产率可以提高到92%（条目11）。最后，对照实验证实，光催化剂和可见光都是这种光化学转化所必需的（条目12和13）。

表1 反应条件优化a

^a反应条件：室温下，1a (1.0 equiv.), 2a (3.0 equiv.), PC (1 mol%), acid (10 mol%)在2毫升溶剂里反应3小时。^b纯化产物产率。^c反应在黑暗条件下进行。^dPA=联萘酚磷酸酯

在最佳反应条件下，我们接下来探究了二氧化碳脱除，自由基耦合策略的底物范围。首先，研究了芳香环上取代基与甘氨酸基团的作用，并在图1中总结了结果。我们注意到，该反应受芳香环上取代基与甘氨酸酯基团的电子效应的轻微影响。带有电中性和供电子基团(H、F和OCH3)的底物合成的1,2-氨基醇(3b、3c和2d)产率比带有吸电子基团(Cl and Br)底物所合成的1,2-氨基醇产率高：可能是由于后一种前驱体的氧化电位较低。然后，对醛的适用范围进行了研究。如图1所示，这些温和的反应条件适用于广泛的芳香醛，并且预期产物的产率(3a，3g-3ad)为良好至优秀。值得注意的是，在苯环上邻位、对位、间位具有富电子取代基芳香醛，其预期产物产率高于缺电子取代基的芳香醛。此外，芳杂醛和萘醛对反应条件具有良好的耐受性，生成相应的氨基醇的产率良好。值得注意的是，脂肪醛，如正戊醛、异戊醛、正己醛、环己醛，在最佳条件下可以很容易地在这种光氧化还原转化中制备氨基醇（3ae-3ah，产量为46-69%）。

图1 醛和N-芳基甘氨酸的底物范围。反应条件：在室温蓝色LED灯辐射下，1 (0.2 mmol), 2 (0.6 mmol), [Ir(ppy)2dtbbpy]PF6 (1 mol%)，以水为溶剂反应3小时。

在光氧化还原自由基反应的良好结果的基础上，该方法被应用于更广泛和复杂的底物，如酮和其他氨基酸（图2）。令人愉快的是，苯乙酮在反应中有很好的耐受性，并且预期的产物达到中等到良好的产量（3ai-3ak，44-69%的产率）。产率相对低于醛，这可能是由于酮的反应性较低和空间位阻较大。有趣的是，其他氨基酸，如丙氨酸、缬氨酸和脯氨酸，都是脱羧自由基加成过程的合适底物，然而，预期产物的产量受到氨基酸结构的显著影响。随着相关氨基酸空间位阻的增加，产量从95%（3al）下降到45%（3am）。此外，N-苯丙氨酸也被确定为这种氧化还原过程的合适底物（3an，78%的产率）。

图2 酮和氨基酸的底物范围。反应条件：在室温蓝色LED灯辐射下，1 (0.2 mmol), 2 (0.6 mmol), [Ir(ppy)2dtbbpy]PF6 (1 mol%)，以水为溶剂反应3小时

为了进一步探究该方法的制备用途，进行了3a的放大合成。在标准反应条件，5.0mmol的4-甲氧基苯甲醛(1a)生成了1.02g的3a(84%的产率），这证实了该策略的有效性（图3a）。此外，为了证明这种光催化可见光诱导过程的实用性，我们在阳光下以水作为溶剂进行了反应，反应仍能顺利进行，在3小时内以65%的产率生成了目标产物3a（图3b）。

图3 克级反应以及太阳光辐射下光氧化还原自由基反应

为了弄清楚反应的反应机理，我们进行了一系列的对照实验。首先，在标准在标准反应条件下使用氢化肉桂醛（4）代替N-苯基甘氨酸，未观察到加成产物氨基醇的生成（a）。当N-甲基苯胺（6）在标准反应条件下与对甲氧基苯甲醛反应时，以8%的产率得到相应的氨基醇，表明羧酸基团alpha;位置的氮原子在这一反应中是至关重要的（b）。然后是2,2,6,6-四甲基1-哌啶氧化物(TEMPO，3.0当量) 加入，随着3a（30%)收率的降低，该反应被成功地抑制。此外，通过粗反应混合物的核磁共振检测到了2、2、6、6-四甲基哌啶-1

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