贝利司他关键中间体的合成
2023-03-06 09:03
论文总字数：21563字
摘 要
本文简述了外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)及其发病机理和治疗药物的研究进展，介绍了治疗外周 T 细胞淋巴瘤药物Belinostat的作用机制、药效动力学、临床研究以及贝利司他关键中间体合成工艺概况。
N-苯基-3-丙烯酸甲酯苯磺酰胺是合成Belinostat的关键中间体，本文经理论分析和实践，对其合成工艺进行了探索和改进，探讨了反应温度、反应时间、催化剂、溶剂等条件对产率的影响，得到了一条较合理的合成工艺路线。即以间羧基苯磺酸钠为起始原料进行酯化反应，经SOCl2氯化，苯胺酰化，再在氢化铝锂的条件下经还原得到3-(羟甲基) -N-苯基苯磺酰胺，接着采用硅胶负载的沙瑞特试剂为氧化剂，将羟甲基氧化，之后与磷酰基乙酸三甲酯经Horner-Wadsworth-Emmons 成烯化反应缩合得到(2E)-3-[3-(苯胺磺酰基)苯基]-2-丙烯酸甲酯，再通过水解酸化生成( 2E) -3-[3-(苯胺磺酰基) 苯基]-2-丙烯酸甲酯。
本论文的改进和创新之处在于：
1、将3-(甲氧基羰基)苯磺酰氯的制备中的三氯氧磷换成二氯亚砜，二氯亚砜溶解性较好，操作简便，节省实验时间。
2、将3-(羟甲基)-N-苯基苯磺酰胺的制备中的无水氯化锂换成氢化铝锂，氢化铝锂还原性强，不需加热，室温下反应，反应时间短
3、将N-苯基-3-烯丙酸甲酯苯磺酰胺的制备中的氢化钠换成无水碳酸钠,无水碳酸钠比．、氢化钠安全可靠，稳定性较强,实验操作简单,价格便宜。
关键词：外周 T 细胞淋巴瘤；Belinostat；合成；关键中间体
The synthesis of Belinostat key intermediate
Abstract
This paper summarizes the research progress of peripheral T-cell lymphoma (PTCL) and its pathogenesis and therapeutic drug, and describes the mechanism of action, pharmacodynamics, clinical research and the key to the treatment of peripheral T-cell lymphoma drug Belinostat Synthesis of intermediates.
Based on the theoretical analysis and practical attempt, this paper chooses to design a reasonable synthetic route of Belinostat key intermediates, and explores the feasibility of the route, and examines some reaction conditions of the process improvement section. That is, the starting material is esterified with sodium carboxybenzene sulfonate, followed by chlorination with thionyl chloride, followed by acylation with aniline to give methyl 3- (anilino) benzoate, (Hydroxymethyl) -N-phenylbenzenesulfonamide was added under conditions of lithium aluminum hydride followed by the oxidation of the compound with a silica gel-loaded sarrett reagent as an oxidizing agent, and the compound was reacted with trimethyl phosphoryl (2E) -3- [3- (phenylaminosulfonyl) phenyl]-2-propenoate was obtained by condensation of Horner-Wadsworth-Emmons, followed by hydrolysis to give (2E) -3- [3- ( Aniline sulfonyl) phenyl]-2-propenoate.
The improvement and innovation of this thesis lies in:
1. The preparation of 3- (methoxycarbonyl) benzenesulfonyl chloride in the preparation of phosphorus oxychloride phosphorus dioxide, dichlorosulfone solubility is good, easy to operate, save the experiment time.
2. The anhydrous lithium chloride in the preparation of 3- (hydroxymethyl) -N-phenylbenzenesulfonamide was replaced by lithium aluminum hydride, and the lithium aluminum hydride was highly reducible without heating, reaction at room temperature, short reaction time
3. N-phenyl-3-allyl methyl ester benzenesulfonamide in the preparation of sodium hydride in anhydrous sodium carbonate, anhydrous sodium carbonate than sodium hydride safe and reliable, strong stability, experimental operation is simple and inexpensive.
Keywords: peripheral T-cell lymphoma; Belinostat; synthesis; key intermediate
目录
摘要 I
Abstract II
第一章 引 言 1
1.1 研究背景 1
1.1.1 PTCL及其发病机理 1
1.1.2 PTCL治疗药物简介 2
1.2 Belinostat的简介 2
1.3 选题意义及课题目标 4
第二章 Belinostat关键中间体的合成研究 6
2.1 文献报道的Belinostat关键中间体的合成路线 6
2.2 Belinostat中间体合成路线的改进研究 8
2.3 改进后的Belinostat中间体合成路线 10
第三章 实验部分 11
3.1 实验试剂及仪器 11
3.2 试剂的预处理 12
3.3 Belinostat关键中间体的合成 12
3.4 实验结果与讨论 14
第四章 总结与展望 20
4.1 实验小结 20
4.2 展望 20
致谢 21
参考文献 22
引 言
1.1 研究背景
1.1.1 PTCL及其发病机理
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)属于非霍奇金淋巴瘤（NHL），其来源于恶性疾病淋巴系统中人胸腺，异质性和侵袭性T淋巴细胞的不同阶段，具有罕见且快速的生长特征，预后普遍较差。2008年，世界卫生组织（WHO）分类为22个生物和临床表现不同的T细胞淋巴瘤亚型，再根据在病理学、临床表现、对治疗的反应和表面标志物的表达方面不同进一步分类为淋巴结、结外、皮肤或白血病[1]。表1列出了PTCL一些亚型的发病率与5年生存率[2]。
表1 PTCL亚型的发病率及其5年生存率
类型 | 发病率 | 5年生存率 |
PTCL-NOS | 25.9% | 32 |
AITL | 18.5 | 32 |
NKTCL | 10.4 | |
Nasal | 42 | |
Extra-nasal | 9 | |
ATLL | 9.6 | 14 |
ALK-阳性ALCL | 6.6 | 70 |
ALK-阴性ALCL | 5.5 | 49 |
Enteropathy-type T-cell lymphoma | 4.7 | 20 |
Primary cutaneous ALCL | 1.7 | 90 |
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