PLGA-PLL-PEG载体的合成及表征文献综述
2020-04-04 13:23:30
文 献 综 述
1.1 肿瘤靶向研究
手术、放化疗等临床治疗是清除肿瘤瘤体的有效手段,但手术仅能切除肉眼可见的瘤体,不能切除不可见的亚临床病灶和已通过血路、淋巴路转移或直接浸润到周围正常组织的肿瘤细胞。放疗是局部照射,不能杀灭非照射部位的肿瘤,对一些不敏感的肿瘤细胞也无能为力。化疗虽是全身治疗的方法,但对肿瘤细胞的选择性抑制不强,对休眠期的肿瘤细胞更无效果[1]。鉴于此,近年来开发了不少治疗肿瘤的新方法、新技术。其中分子靶向治疗已成为现阶段研究的热点和趋势。分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上,将与肿瘤相关的特异分子作为靶点,利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。这种以病变细胞为靶点的治疗,相对于手术、放化疗三大传统治疗手段具有最彻底的治本功效[2][3]。生物可降解材料作为基因和药物载体,是肿瘤靶向治疗研究的热点。通过物理或者化学的方法将药物吸附、分散或溶解在高分子材料载体中形成的微小球状实体称为药物微球。不同类型的药物微球具有药物释放的缓释特性,可以通过改变微球的性质使其具有特定组织及器官靶向性,是一种新型的给药系统[4]。许多材料均可用于制备微球,其中生物可降解的合成高分子材料受到普遍的重视并得到广泛应用[5]。
1.2靶向材料
纳米递送靶向癌细胞的研究是当今的一个热点,各种靶向材料也是层出不穷,其中研究较多的有壳聚糖、脂质体、阳离子聚合物。
1.2.1阳离子脂质体
阳离子脂质体(cationic liposomes ,CL)是发展最为成熟的非病毒类基因载体,具有较好的安全性和较高的基因传递效率。阳离子脂质体首先由Felgner等应用于核酸类药物的传递。他们将阳离子脂质N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N ,N , N-三甲基氯化铵(DOTMA)和中性磷脂二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)以等摩尔比制备得阳离子脂质体,用作基因药物载体。
阳离子脂质体通常由一种阳离子双亲性分子和一种中性脂质组成。作为一种基因载体,CL携带DNA并与细胞发生作用的过程可简单表述为:带正电的阳离子脂质体与带负电的核酸药物通过电荷相互吸引作用,形成复合物,并可通过细胞内吞作用或膜溶合作用进入胞内,核酸药物进入核内表达,或调控基因表达。迄今,共有85项基于阳离子脂质体的基因治疗已被批准进入临床试验,占基因治疗临床试验数的8.6 %。临床上初步的积极成果,对阳离子脂质体的更深入研究具有极大的促进作用。新型阳离子脂质体的寻找、合成及开发,是基因载体研究的热点[6]。
1.2.2阳离子多聚物
相对于阳离子脂质体,阳离子聚合物具有更高的包载率,应用前景更佳。阳离子聚合物纳米粒能够通过静电作用与阴离子药物形成复合物,把其包裹起来或吸附到表面,再通过胞吞作用进入细胞并形成内涵体,随后内涵体破裂释放药物,从而发挥干扰效应。
合成的或天然的阳离子聚合物结构上的一个共同特点是分子内含有许多氨基,在生理pH下会发生质子化,这些质子化的氨基可以与负电荷之间的静电吸附作用而发生电性中和,而自组装成稳定的多聚复合物(polyplexes),减少抗癌药毒副作用,避免癌细胞多药耐药。多聚复合物大小约50~500nm,带正电荷,可与细胞表面带负电荷的受体结合,因此能有效被细胞内吞摄入。对于合成的聚合物,很容易改变其分子质量,对其进行结构修饰以及连接靶向基团。但目前使用阳离子聚合物的临床试验很少,需要对其内吞机制、毒性等进行更详尽的研究[7]。
1.2 PLGA纳米微球在基因递送中的应用研究
聚乳酸--羟基乙酸共聚物(poly(1actic#8212;CO#8212;glycolic acid),PLGA)是由两种单体一乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)随机聚合而成的,是一种可降解的功能高分子有机化合物。美国食品药品监督管理局(FDA)已经认定PLGA具有良好的生物相容性和安全性,被广泛应用于人类的临床医学研究。PLGA水解以后的产物是乳酸和羟基乙酸,这两种物质同时也是人体代谢途径的副产物,因此PLGA无毒,反复给药以后不会在体内蓄积,是一种良好的载体。