化学-酶法高效制备阿巴卡韦手性中间体的条件优化文献综述
2020-05-26 08:05
1.阿巴卡韦简介
1.1阿巴卡韦的理化性质
阿巴卡韦(abacavir,ABC,C14H18N6O),化学名:(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇,是英国GlaxoSmith Kline公司研发的核苷类抗艾滋病药,其硫酸盐的片剂和口服液(商品名Ziagen)于1999年通过美国FDA批准,同年在美国首先上市。 与拉米夫定(lamivudine,3TC)、齐多夫定(zidovuding,AZT)连用可发挥协同作用,是当今艾滋病”鸡尾酒疗法”的重要成分之一。
1.2阿巴卡韦的药理和临床应用[1-2]
阿巴卡韦是一种核苷类逆转录酶抑制剂,具有良好的水溶性和脂溶性,各种动物实验表明阿巴卡韦的生物利用度高,在渗透入脑方面要优于大多数的蛋白酶抑制剂,脑脊液药浓度可达血浆浓度的18%。对细胞色素P450酶无影响,耐药性产生慢,适用于与其他抗病毒药物联合应用治疗HIV。经过细胞内多种酶催化反应转化为卡波伟三磷酸活性分子,并通过以下2条途径发挥抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的作用:①竞争性地抑制2'-脱氧鸟苷三磷酸酯(dGTP)(DNA合成片段之一)结合进入核酸链。②通过阻止新碱基的加入而有效地终止DNA链的合成。
1.3阿巴卡韦的中间体
阿巴卡韦具有两个手性中心,它的合成主要围绕环戊烯侧链和嘌呤环两部分进行,有两个关键中间体,其中之一就是(-)-(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲醇(1)。两个关键中间体缩合、环合得到嘌呤衍生物,然后与环丙胺缩合生成阿巴卡韦。文献曾报道一种氨基核苷的合成方法[3],以γ-内酰胺为原料,经酸水解开环,再经还原反应,而后和碱基反应得到核苷的衍生物。该反应工艺反应步骤少,起始原料容易购买,成本较低,具有非常广阔的生产前景。在合成阿巴卡韦中间体(1)的工艺中,最重要也是难度最大的一步反应就是起始原料γ-内酰胺的手性拆分。
2.阿巴卡韦的重要中间体γ-内酰胺的手性拆分
2.1γ-内酰胺的简介
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