1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

盐酸鲁拉西酮纳米混悬剂的制备及表征

1.纳米混悬剂

1.1纳米混悬剂的定义与特点

近年来，随着科研探索的不断前行，活性化合物不断被研究者们发现。许多化合物因水溶性差难以达到预期临床疗效，使得其开发受到了限制。据统计，在进入开发阶段的药物中，难溶性药物的占比从40%提高到了70%。口服吸收不完全，往往成为这类药物临床使用的最大限制，虽然剂量上的调节可以提高其疗效，但也增加了不良反应和毒副作用。在新药开发过程中，难溶性药物的增溶已成为研究者面临的重要难题之一而备受关注。

纳米混悬剂（Nanosuspensions）是药物纳米粒子与表面活性剂形成的胶体分散体系。与微米混悬制剂相比，纳米混悬剂的优点有：(1)增加药物的溶出速率；(2)提高药物的溶解度；(3)提高药物的生物利用度；(4)降低药物的毒副作用^[1]。

近年来，国内外药学工者利用纳米混悬剂的这些优势在难溶性抗生素类药物、抗肿瘤类药物和一些治疗窗较窄的药物研究中取得了不错的成就。目前FDA已批准的上市纳米混悬剂药物有醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)纳米结晶浓口服混悬剂（商品名：Megace ES）^[2]、白蛋白结合紫杉醇(paclitaxel)纳米粒注射混悬液(商品名：ABRAXANE)^[3]、阿瑞匹坦(Aprepitant)等。

1.2纳米混悬剂的制备

纳米混悬剂的制备方法有：介质研磨法、高压均质法、乳化法和微乳法、溶剂沉降法等多种方法。

1.2.1介质研磨法

介质研磨机由碾磨室、研磨杆和一个再循环室组成。碾磨室内装有碾磨介质、水、药物及相应的稳定剂。研磨杆高速剪切运动使药物粒子之间及其与研磨介质、碾磨室内壁发生猛烈碰撞，粉碎得到纳米级的药物粒子，得到的混合物通过滤网分离，使研磨介质和大颗粒药物截留在碾磨室内，小粒子药物则进入再循环室。再循环室中药物粒径如达到要求则可直接取出，其余的进行新一轮研磨^[4]。研磨介质一般为玻璃粒子、珍珠、氧化锆粉末或高交联度聚苯乙烯树脂等。药物粒径与研磨力强度和接触点的数量有关，介质粒径的减小可增加接触点数目，从而增强研磨效率，减小粒径。通过设定研磨珠的运动速度控制剪切力的大小，可以得到较小粒径的药物颗粒^[5]。此法可在30～60min内将药物碾磨成粒径小于200nm的粒子，目前已广泛使用。

1.2.2高压均质法

高压均质机是以高压泵为动力传递和输送物料的机构, 以液态物料为载体的固体颗粒输送至均质阀部分。处理物料在通过均质阀的过程中, 在高压下产生的强烈的剪切、撞击、空穴和湍流蜗旋作用, 从而达到超微细化和均质的作用^[6]。

先将药物微粉化制成混悬液，然后在高压泵的作用下高速通过均质阀的隙缝，制得纳米混悬剂。本法可一步完成，也可分两步完成，即经过两个串联的均质阀，第一个匀质阀的压力降较大，主要起分散混悬剂的作用，第二个均质阀的压力降低于第一个，以提高纳米混悬液的稳定性^[4]。

本法适于制备注射用的无菌纳米混悬剂。需预先将药物制成粒径小于等于25micro;m的微粒^[4]。

1.2.3乳化法和微乳法

乳化法是将药物溶解于有机溶剂中制成O/W型乳剂，乳滴内相中的药物成为纳米级粒子，再通过减压蒸馏、超声破碎、匀质化、微流化、对流匀质等方式使有机溶剂挥发，药物析出形成纳米混悬剂，通过超速离心分离得纳米混悬剂^[7]。

微乳法制备纳米混悬剂的原理同上^[7]。

1.2.4溶剂沉淀法

首先将药物溶解于与水互溶的溶剂中，再将药液加入水中，加入过程中，药物浓度过饱和而析出，得到纳米尺度的药物结晶^[8]。

1.3纳米混悬剂的应用及研究前景

纳米混悬剂在开发难溶性药物方面得到了日益广泛的应用，许多药物研发机构均对纳米混悬剂表现出浓厚的兴趣，并进行了研发。目前部分药物纳米混悬剂的研究概况见表1^[9]。

表 1 已上市和开发中的纳米混悬剂制剂^[9]

纳米混悬制剂不但能够解决绝大多数难溶性药物溶出差、生物利用度低的问题，增加其临床使用的机会，而且载药量高、辅料用量少从而可降低药物的毒副作用，提高药物制剂的安全性。此外，它也可作为一种中间剂型，进一步制备为口服、注射或其它给药途径的药物剂型。纳米粒子经过一定的表面修饰后，满足缓释、靶向以及长循环等不同的给药需求，是一个很有前景的给药体系。由于纳米混悬剂的诸多优点，将来很有可能将水溶性的药物转化成难溶性的复合物后，再制备成纳米混悬制剂来应用，以期达到更好的疗效和满足临床上不同的给药需求。中药是我国传统医学的瑰宝，其药效的发挥基于各种不同的有效成分。但中药中某些有效成分，如小檗碱、水飞蓟素、紫杉醇、灯盏花乙素等，水溶解性差，口服后药物溶出速率低，胃肠道吸收差，从而导致生物利用度极低。近年来，不断有人提出中药纳米给药系统的概念，且已有采用纳米技术将中药有效成分制备成脂质体、固体脂质纳米粒等制剂，也可将其制备成纳米混悬制剂以解决这些问题^[10]。

2.盐酸鲁拉西酮

2.1盐酸鲁拉西酮的简介与特点

盐酸鲁拉西酮(Lurasidone hydrochloride, LUR)为日本住友制药(Sumitomo Dainippon Pharma. Co., Ltd)开发的苯并异恶唑类非典型抗精神分裂症药物。美国FDA于2010年10 月批准其上市，用于成人精神分裂症，上市制剂为盐酸鲁拉西酮片，商品名为Latudareg;。LUR 对于有认知功能障碍的精神病患者疗效显著。2013年6月，Sunovion制药宣布FDA批准Latudareg;的新适应症，单药治疗或作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗，用于I型双相情感障碍(Bipolar I Disorder)相关的抑郁症发作。相较于典型抗精神类药物，LUR的锥体外系症状(EPS)发生率非常低；而与其他非典型抗精神类药物，LUR不良反应较少，如体重增加的发生率较低。尽管LUR仍存在一定的不良反应，但在现有的抗精神病药物中该药仍具有很大的优势，其市场前景广阔。LUR为BCSII类化合物，溶解度低限制了其口服吸收，临床数据显示，Latudareg;须餐后服用，口服生物利用度较低，生物利用度仅为9-19%。

盐酸鲁拉西酮的中文化学名称：(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐；英文化学名称：(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]cyclohexylmethyl} hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione hydrochloride；分子式：C₂₈H₃₆N₄O₂S；分子量： 492. 26； CAS登记号：367514-88-3^[11]。

2.2盐酸鲁拉西酮的药理作用机制

LUR的化学结构与齐拉西酮相似，其能对多种受体产生作用，主要有多巴胺D₂受体(Ki=1.68nM)、5-羟色胺5-HT₇(Ki=0.5nM)、5-HT_1A(Ki=6.4nM)、5-HT_2A(Ki=0.5nM)受体和肾上腺素α_2C受体(Ki=10.8nM)。该药对多巴胺D₂和5-HT_2A受体有很高的亲和拮抗作用，对5-HT₇受体有较强的拮抗作用，对5-HT_1A受体有一定的部分激动作用，对α_2C受体有一定的拮抗作用；对以下几种受体有较低亲和力：5-羟色胺5-HT_2C受体、组胺H₁受体、乙酰胆碱M₁受体以及肾上腺素α₁受体。

临床研究显示，LUR对于有认知功能障碍的精神病患者具有很好的治疗效果。与其他抗精神病药物不同，LUR不影响乙酰胆碱M₁受体和组胺H₁受体，而这两种受体被认为能影响患者的学习和记忆功能；另外，LUR对5-羟色胺5-HT₇、5-HT_1A、5-HT_2A受体、多巴胺D₂受体及肾上腺素α_2C受体等被认为可以改善患者记忆缺损的受体均具有高度亲和性。虽然该药对D₂受体具有较强的拮抗能力，但其锥体外系症状(EPS) 发生率非常低。

尽管LUR仍存在一定的不良反应，但在现有的抗精神病药物中该药仍具有很大的优势，其市场前景广阔。

2.3药代动力学

Latudareg;为片剂，口服后迅速吸收，1-3h血药浓度达到峰值，其表观分布容积为6173L，蛋白结合率为99.8%，表观清除率为3902mL#183;min-1。单次口服该药后，约9-19%被吸收，盐酸鲁拉西酮单日总剂量为20-160mg，连续用药7天达到稳态浓度，单次或多次口服该药不影响其Cmax和达峰时间。口服LUR 40mg后消除半衰期为18h，剂量范围在80-120mg时，消除半衰期随药物剂量的增加而延长，口服80，120mg半衰期分别延长至22h，31h；临床研究显示，健康老年人给药后达峰时间为年轻人的1.7倍，Cmax减少30.9%，AUC不变。

食物影响试验表明，食物可提高吸收，其平均血药峰浓度(Cmax)和药-时曲线下峰面积(AUC)分别增加3倍和2倍。进食量大于350卡路里时，吸收不受影响；另外，食物的脂肪含量对药物吸收没有明显影响。

2.4盐酸鲁拉西酮的应用及研究前景

鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药，它对多巴胺D₂受体、5-羟色胺5-HT₇、5-HT_2A、5-HT_1A和α_2c受体具有高度亲和性，对于精神分裂症患者的认知障碍有所改善，对于治疗有认知功能障碍的精神病患者有非常好的疗效^[11]。鲁拉西酮在临床试验中最常见的不良反应是困倦、心情烦躁、移动冲动(静坐不能)、恶心、运动异常和焦虑^[11]。

盐酸鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，对于患者的风险受益比是有利的；而对于治疗Ⅰ型双相情感障碍作用虽然临床数据较少，但已有数据证明盐酸鲁拉西酮单药及辅助治疗双相情感障碍安全有效^[12]。

参考文献

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[12]白雪. 盐酸鲁拉西酮的合成研究[D].河北医科大学,2015.

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

盐酸鲁拉西酮纳米混悬剂的处方进行和制备工艺进行摸索及优化，并对制得的盐酸鲁拉西酮纳米混悬剂进行表征